编者按：三阴性乳腺癌是乳腺癌所有亚型中“最凶险”的一种类型，目前临床仍以化疗为主。近年来，免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌患者治疗中进展不断，让更多患者看到了治愈希望的同时，也让临床医生有了更多的治疗选择。在“2022年乳腺癌治疗年度进展回顾”会议上，肿瘤瞭望特邀采访了中国医学科学院肿瘤医院张频教授，请她为我们介绍晚期三阴性乳腺癌的治疗进展。

 

张频教授：化疗是三阴性乳腺癌主要的全身治疗手段，即使当前有了针对部分患者的靶向治疗药物，化疗也是不可或缺的。三阴性乳腺癌对初始化疗敏感，但缓解期短，易产生耐药；单纯化疗治疗三阴性乳腺癌的中位总生存时间不足18个月。无论国际还是国内乳腺癌治疗指南，没有专门针对三阴性乳腺推荐的化疗药物，对乳腺癌有效的化疗药物同样适合三阴性乳腺癌的治疗，如蒽环类、紫杉类、铂类以及新型化疗药物（优替德隆、艾立布林）等；但对存在胚系BRCA基因突变的患者，优先推荐铂类药物（卡铂或顺铂）。

 

张频教授：乳腺癌的异质性使我们发现不同亚型的乳腺癌对免疫治疗的反应是不同的。三阴性乳腺癌恶性度高，肿瘤突变负荷较大，肿瘤周围浸润性淋巴细胞以及PD-L1表达相对较高，因此免疫治疗（主要是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗）优先在三阴性乳腺癌中进行了更多的探索性研究。在早期的Ⅰb期和Ⅱ期临床研究中，采用单药PD-1/PD-L1抑制剂治疗既往多线治疗失败的晚期三阴性乳腺癌有效率低，缓解期短；随后的研究集中在联合化疗、一线治疗进行探索。KEYNOTE-355Ⅲ期临床研究探索了帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效；结果显示，在PD-L1 CPS≥10的患者中帕博利珠单抗联合化疗的中位PFS（9.7个月）明显长于安慰剂联合化疗组（5.6月；HR=0.65，95%CI：0.49～0.86；P=0.0012）。中位随访44月时，帕博利珠单抗联合化疗组的OS达23.0个月，明显优于安慰剂联合化疗组（OS为16.1个月）。提示免疫治疗联合化疗早期应用（一线治疗）能明显改善患者的生存，该研究也进一步提示免疫联合治疗中挑选获益人群是非常重要的。

 

 

IMpassion130也是一项随机Ⅲ期研究，共纳入902例未接受过化疗的晚期三阴性乳腺癌患者。结果显示在PD-L1阳性（SP142检测PD-L1≥1%为阳性）的患者中，接受阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗的中位无进展生存期（PFS）较对照组（安慰剂联合白蛋白紫杉醇）延长了2.6个月（7.4个月vs.6.8个月），但在ITT人群中没有看到OS的获益。随后进行的IMpassion131Ⅲ期临床试验，阿替利珠单抗联合紫杉醇对比安慰剂+紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌，在PD-L1阳性人群及ITT人群中，阿替利珠单抗组的PFS和OS均没有获益。

 

目前帕博利珠单抗联合化疗是国内外指南推荐的晚期三阴性乳腺癌（PD-L1阳性患者）一线治疗的优选方案，也提示三阴性乳腺癌进入了免疫联合化疗的时代。

 

张频教授：ADC类药物首先应用于HER2阳性乳腺癌患者治疗中，代表药物有T-DM1、T-DXd等。在三阴性乳腺癌中，代表药物SG也取得了重要突破。

 

SG是靶向TROP2抗体偶联伊立替康代谢物（SN-38）的ADC药物；TROP2在乳腺癌各亚型中都有表达，通常提示患者预后不良。在Ⅰb/Ⅱ期临床试验（NCT01631552）中，对多线治疗失败的难治性mTNBC，SG的ORR为33.3%，PFS为5.5个月，中位OS为13.0个月。基于该项研究结果，2020年FDA加速批准SG用于先前至少接受过两种药物治疗的晚期三阴性乳腺癌治疗。ASCENTⅢ期临床研究进一步肯定了SG的疗效；研究共入组了既往接受过至少2种化疗方案（包括紫杉醇）的复发难治转移性三阴乳腺癌患者，随机接受SG或TPC（医生选择的化疗）；结果显示，SG组的PFS和OS较化疗组都有明显改善。SG组中位PFS为5.6个月（95%CI：4.3～6.3），化疗组为1.7个月（95%CI：1.5～2.6）；SG组的OS为12.1个月（95%CI：10.7～14.0），化疗组为6.7个月（95%CI：5.8～7.7）。目前SG是多线治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者的新选择。

 

T-DXd主要针对于HER2阳性乳腺癌的治疗；2022年ASCO大会上报告了T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌的疗效（DESTINY-Breast04）。DESTINY-Breast04研究中主要入组HR+/HER2低表达的乳腺癌患者，同时也入组了少量HR-/HER2低表达（三阴性乳腺癌）患者；结果显示对三阴性乳腺癌亚组患者，T-DXd对比医生选择的治疗能改善患者的PFS和OS。因此，T-DXd在三阴性乳腺癌患者中有进一步研究和应用的价值。

 

张频教授：三阴性乳腺癌患者胚系BRCA基因突变率较高（10%～15%），多为BRCA1突变。而激素受体阳性乳腺癌患者多为BRCA2突变。对于检测到胚系BRCA突变的患者，PARP抑制剂治疗是有效的。

 

OlympiAD研究是一项随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究，比较了奥拉帕利与单药化疗治疗既往化疗或内分泌治疗进展的HER2阴性、BRCA突变（gBRCAm）转移性乳腺癌（MBC）的疗效。研究入组HER2阴性（HR+或三阴性）MBC患者，按2:1的比例随机分配至奥拉帕利组或研究者决定方案的化疗组（TPC，卡培他滨、长春瑞滨、艾立布林），治疗至疾病进展（根据RECIST v1.1评估）或不能耐受的毒性发生。结果显示，与单药化疗相比，奥拉帕利组的中位PFS更长（4.2个月vs 7.0个月（HR=0.58，P＜0.001），但两组的OS无差异。亚组分析显示三阴性患者PFS获益更大，HR0.43(0.29–0.63)。

 

另外一个PARP抑制剂Talazoparib也进行了相似的Ⅲ期临床试验（EMBRACA研究）；结果显示接受Talazoparib治疗组患者中位PFS延长3个月（8.6个月vs单药化疗组5.6个月，HR=0.54，P＜0.001），同样没有看到OS的改善。PARP抑制剂主要不良反应为贫血，患者总体耐受性较好。

 

目前PARP抑制剂奥拉帕利/Talazoparib为BRCA突变晚期三阴性乳腺癌患者提供了重要的靶向治疗选择。