编者按：万众瞩目的第64届美国血液学会(ASH)年会于2022年12月10~13日在美国路易斯安那州新奥尔良以线上+线下相结合的形式隆重召开，作为全球血液领域中规模最大和内容最为全面的血液学顶级学术盛会，本届ASH一如既往地吸引了众多专家及学者的关注。在本届ASH大会上，来自中国的研究可谓贡献重大，异常闪耀，在原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)方面，解放军总医院第五医学中心黄文荣教授团队的一项研究(abstract 558)入选了ASH的Oral，探讨了orelabrutinib(奥布替尼)联合利妥昔单抗+大剂量甲氨蝶呤在初治PCNSL患者中的疗效和安全性，《肿瘤瞭望》特邀黄文荣教授对该研究进行解读剖析。

 

 

原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一类起源于颅内、脊髓、球后组织或软脑膜的罕见恶性肿瘤，多项研究已然证实，大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的方案仍是初治PCNSL一线治疗的首选，能获得较高的缓解率，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体(BCR)信号通路上非常关键的部分，而BTK抑制剂则被证实能有效治疗慢淋(CLL)和B细胞淋巴瘤。Orelabrutinib(奥布替尼)是一类新型、具有高度选择性的BTK抑制剂，且可透过血脑屏障在脑脊液中达到较高的药物浓度，最近的一些研究表明，奥布替尼能有效治疗PCNSL且安全性可靠，因此我们特开展了这项回顾性临床研究，旨在明确奥布替尼联合利妥昔单抗及大剂量甲氨蝶呤(RMO)治疗新诊断PCNSL患者的疗效和安全性。

 

 

该回顾性研究纳入18~80岁、至少接受过2个周期的RMO方案(利妥昔单抗/大剂量甲氨蝶呤/奥布替尼)诱导治疗的新诊断PCNSL患者，具体治疗方案为：利妥昔单抗375mg/m2(d1);MTX 3.5g/m2(d2)；奥布替尼150mg qd，3周为一疗程，此外，在RMO诱导治疗后，若有必要将采用奥布替尼维持治疗。根据IPCG标准，通过MRI/PET来评价治疗的有效性，主要的研究终点为总体缓解率(ORR)，次要终点指标包括完全缓解率(CR)、无进展生存(PFS)、总体缓解(OS)及安全性。

 

 

共纳入34例新诊断PCNSL患者，中位年龄为58.5岁，其中4例(11.8%)患者的ECOG评分≥3，经过RMO方案治疗后，结果显示：①所有患者的总体缓解率(ORR)为100%，完全缓解率(CR)达到了61.8%(21/34)；②18例PCNSL患者接受了6个疗程RMO方案治疗，在第6个疗程结束评价疗效时，其ORR仍然维持了94.4%(17/18)，且CR高达88.9%(16/18)；截至2022年6月30，8例患者进行了奥布替尼维持治疗，并仍处于完全缓解状态；③22例患者接受了基因突变的检测，其中18例伴有MYD88突变，经过RMO方案治疗后ORR为100%，CR达到55.6%；④在奥布替尼治疗第15天(用药后2h)时，对5例患者进行了腰穿并检测了奥布替尼在脑脊液中的浓度，发现其血药浓度为21.6 ng/ml，而这5例患者3例达到CR，2例为部分缓解(PR)；⑤在生存方面，中位PFS尚未达到，6个月PFS达到97%(见下表)，中位OS也未达到；⑥安全性方面，17.65%患者出现了不良反应(AEs)，最常见的AEs为血细胞减少(8.82%)，仅有2例患者的AEs为≥3级。

 

 

该前瞻性研究的数据表明，奥布替尼联合利妥昔单抗及大剂量甲氨蝶呤(RMO)能对新诊断PCNSL患者产生令人鼓舞的抗肿瘤效应，且安全性可靠。

 

 

黄文荣教授：虽然，原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是相对罕见的血液系统恶性肿瘤，然而相关数据显示，PCNSL随着老年人口增加发病率也不断攀升，达到了0.4/10万。在治疗方面，大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)是PCNSL一线治疗的首选，但2010年British Journal of Cancer期刊上的一项研究结果表明，HD-MTX治疗PCNSL的ORR仅为52.7%，CR仅为18%，总体疗效不甚理想。

 

此外，超大剂量的MTX似乎对于改善PCNSL疗效并无显著获益，德国多中心前瞻性2期研究应用利妥昔单抗+超大剂量MTX(8g/m2)进行PCNSL治疗，结果显示，尽管整体ORR较高，但CR率(26.6%)并未较MTX 3.5g/m²有明显提高。

 

奥布替尼是一种新研发的BTK抑制剂，具有高度的选择性，其对于PCNSL治疗的最显著优势在于可更易透过血脑屏障，研究表明，奥布替尼150mg剂量下的脑脊液中药物浓度显著伊布替尼的不同剂量组(560/700/840mg)，分别为15.66 vs 1.4 vs 1.98 vs 1.33ng/mL，这无疑在PCNSL治疗中殊为关键。为此，我们发起了多中心研究(abstract 558)来分析RMO方案(奥布替尼+利妥昔单抗+大剂量甲氨蝶呤)在新诊断PCNSL中的疗效和安全性。本研究参与单位除了我们中心外，还有还有重庆大学附属肿瘤医院的刘耀教授团队，河南省人民医院朱尊民教授团队，山西省人民医院贺建霞教授团队，河北医科大学四院刘丽宏教授团队，大连医科大学附二院王晓波教授团队，内蒙古兴安盟人民医院赵玉霞教授团队。RMO治疗初治PCNSL的多中心研究发现，该方案能显著改善疗效，ORR高达100%，CR率也显著提高，达到了62%，并且接受6个疗程RMO方案治疗的患者中可进一步提升CR至88.9%，即便对于MYD88突变的PCNSL患者，其CR同样达到了60%(3/5)，此外，安全性是较为可靠的，AEs发生率为17.65%，仅2例(5.88%)发生≥3级的AEs。但是需要注意的是，本研究中有2例患者在4疗程后出现疾病进展，因此，选择自体造血干细胞移植或全脑放疗进行巩固治疗对于减少复发和治愈患者PCNSL具有极其重要的价值。总体而言，奥布替尼+利妥昔单抗+大剂量甲氨蝶呤对于PCNSL一线诱导治疗是较为不错的选择，能带来不俗的疗效和可靠安全性。