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编者按：患者生活质量作为临床结局的形式之一，不仅是评价治疗方案获益与风险的核心依据，更是准确反映患者主观感受和相应治疗感受的重要方式。本次2022年ESMO年会在前列腺癌治疗领域对于患者的生活质量评估也越发重视，多篇研究围绕前列腺癌患者生活质量现状及与疾病预后的关联展开相关讨论。本期《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科秦晓健教授，就当前前列腺癌患者生活质量现状及研究进展进行精彩述评。

 

 

1401P-三个国家前列腺癌患者的生活质量：大规模、全数字化调查^[1]

 

前列腺癌患者的生活质量（QoL）结局可因疾病情况、接受的治疗和国家/医疗体系的不同而异。

 

在一项大型的自我报告的数字化调查中，来自德国、英国和美国的非转移性（M–）和转移性（M+）前列腺癌患者报告了人口统计学和临床特征、疾病和治疗史，以及采用经过验证的方法（如癌症治疗功能评估-前列腺[FACT-P]）评估的QoL。患者还对尚未接受的前列腺癌疗法的积极/消极程度以及对QoL的预期影响进行打分。采用方差分析、t检验和卡方检验评估QoL的预测因素。在控制其他因子的同时，采用多元回归分析评估某个预测因子的影响。组间差异>10为FACT-P差异有临床意义的临界值。

 

在15511例患者中，20%为M+，37%在初诊时有症状；23%患有糖尿病，27%患有心血管疾病，9%患有肾脏疾病。各国的人口特征相似。患者大多对尚未接受的治疗持消极看法，并预计会对QoL产生负面影响，详见图1。在单因素分析中，与M-较M+、无合并症较≥2种合并症、无严重合并症较有严重合并症的患者FACT-P的评分显著更高，详见表1。诊断时的年龄和前列腺癌症状与FACT-P评分无显著相关性。在多因素分析中，M–较M+、无合并症较≥2种合并症患者的QoL有显著差异。

 

图1.患者对不同治疗方式及其对QoL影响的评分

 

表1.不同预测因素的FACT-P平均评分

 

尽管治疗策略不同，但前列腺癌患者自我报告的QoL在不同国家之间无实质差异。M+状态和合并症负担显著影响QoL。应针对高危人群进行QoL干预，以减少症状负担、治疗耐受性和对治疗的恐惧。

 

虽然本研究为全数字化调查的患者自我报告，存在主观评价偏倚的局限性，但从研究整体的结果和结论来看仍可供我国前列腺癌诊疗的临床实践进行参考。目前在我国前列腺癌的临床实践中，医患对生活质量的重视程度已与欧美地区无太大差异；但前列腺癌患者“未治先恐”，过分关注手术并发症、担心药物副作用。因此中国医生在制定前列腺癌治疗方案时，应对药物疗效和患者生活质量进行权衡。

 

由于我国医疗水平存在地域间的不均衡性，不同单位、不同医生的诊治水平暂存差异，在提高我国前列腺癌患者生活质量上，通过本篇2022 ESMO研究，有如下两点启示：①减少前列腺癌患者转移负荷。这项英国、德国和美国大型调查结果显示前列腺癌转移是影响患者生活质量的关键因素之一。从减少前列腺癌转移的治疗目标来看：一方面，是延缓早期局限性前列腺癌进展为晚期转移性疾病，多学科模式下的确定性治疗，例如根治性手术、根治性放疗、粒子植入内放射治疗等，可为此提供保障；另一方面，通过早诊早筛，从源头减少晚期前列腺癌的发生。②注重前列腺癌患者伴发疾病的治疗。伴发病是影响前列腺癌患者生活质量的重要因素。在临床诊疗过程中，医生面对的是“人”而不只是“病”，人也不会只患一种疾病，因此医生应建立“整体健康”的概念。在糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病等常见伴发病中，国内外现状趋同，提升患者的整体健康，重视伴发疾病将成为治疗常态，需成为泌尿外科医生努力的目标；而患者的整体健康，也需全社会的重视并为之共同努力。

 

 

疼痛是转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）患者QoL的一个重要维度。然而，疼痛随时间的动态变化能否预测mCSPC患者的总生存（OS）或至影像学进展时间（TTRP）尚不明确。

 

本研究为LATITUDE的探索性分析，新诊断的mCSPC患者随机分为ADT+阿比特龙组和单独ADT组。通过简明疼痛量表收集患者报告的最严重疼痛评分（WPS）。采用独立的单因素联合模型分别评估WPS动态变化与OS和TTRP的关系。

 

共1125例患者有至少3次的疼痛评分。患者根据基线是否存在疼痛分为两组。基线有疼痛和无疼痛患者的中位OS分别为35.7和41.1个月，详见图2；中位TTRP分别为31.8和23.1个月，详见图3。在Cox多因素回归分析中，基线WPS高1分与较差的OS（HR:1.05[95%CI:1.02-1.09]；随时间变化的曲线下面积[tAUC]0.64）和较差的TTRP（HR:1.05[1.01-1.08]；tAUC 0.64）有关。在独立联合模型中，WPS动态增加1分与较差的OS（HR:1.32[1.26-1.38]；tAUC 0.74）和TTRP（HR:1.22[1.26-1.38]；tAUC 0.70）有关。

 

图2.基线有疼痛和无疼痛患者的OS

 

图3.基线有疼痛和无疼痛患者的TTRP

 

本研究结果显示mCSPC患者报告的疼痛与OS和TTRP之间潜在的动态联系。如tAUC结果所示，动态疼痛评估的预测能力优于基线疼痛。疼痛评分的动态评估除了作为生活质量的一个非常重要的维度之外，还有根据对初始治疗的反应调整后续治疗的潜力。

 

 

本篇LATITUDE研究探索性分析——疼痛动态变化与前列腺癌患者生存、疾病进展的关联性，与我的临床经验基本一致。在晚期前列腺癌疗效评估和治疗方案的调整方面，疼痛动态变化是一个常用指标：疼痛的严重程度往往与肿瘤负荷相关，尤其是局部肿瘤负荷较大的患者；疼痛症状的缓解也往往预示着相应治疗有效，在充分治疗的基础上，可转化为生存获益。

 

在以往转移性前列腺癌患者仅单纯应用ADT的时代，经过ADT后短期内疼痛缓解，能延长患者生存，但患者5年生存率30年未改变，约在28%~30%，因此整体效果依然较差。前期积累的转移性前列腺癌患者治疗经验提示我们，对于合并疼痛症状的前列腺癌患者，应在早期予以“重拳猛击”，及早在ADT的基础上联合新型内分泌治疗或化疗，并重视对疼痛的评估。对于有疼痛症状的前列腺癌患者，临床上还可考虑加用唑来膦酸、地舒单抗等骨保护剂；治疗过程中如果患者疼痛加重，我们应考虑到疾病进展的可能并给予患者治疗方案的调整。在转移性前列腺癌治疗领域，我们期待有更多、更新、更强的药物或治疗模式，来改善患者症状、延长患者生存。

 

 

ARASENS研究结果提示，与安慰剂+ADT+多西他赛相比，mCSPC患者接受达罗他胺+ADT+多西他赛，显著降低了32.5%的死亡风险（HR 0.68，95%CI 0.57-0.80）。鉴于治疗持续时间可能较长，达罗他胺+ADT+多西他赛对患者相关终点的影响值得评估。

 

患者按1:1随机分配至达罗他胺600 mg每日2次组或安慰剂组，联合ADT+多西他赛。患者相关终点为全因和前列腺癌相关的死亡，特别关注的不良事件的时间进程，以及基于至疾病相关躯体症状恶化时间（TTW）的QoL。

 

在安全性分析集中（n=1302），达罗他胺+ADT+多西他赛组（n=652）较安慰剂+ADT+多西他赛组（n=650）的全因死亡率（35.1%vs 46.8%）和前列腺癌相关死亡率（26.1%vs 36.0%）更低。尽管达罗他胺较安慰剂的治疗暴露时间更长（中位41.0 vs 16.7个月），但两组的总体不良事件发生率相似。疲劳（达罗他胺33.1%，安慰剂32.9%）和皮疹（16.6%，13.5%）主要出现在治疗的第1-3个月，之后发生率迅速下降。跌倒、骨折和精神损害的累积发生率较低（<10%），且两组相似。心脏疾病（达罗他胺10.9%，安慰剂11.7%）和高血压（13.7%vs 9.2%）的发生率不随时间变化。大部分患者的基线QoL评分较高，且随着时间的推移保持不变，两组的TTW相当，详见图4。

 

图4.两组的TTW（A：NCCN-FACT-FPSI17评分；B：BPI-SF疼痛评分）

 

与安慰剂+ADT+多西他赛相比，达罗他胺+ADT+多西他赛早期强化治疗改善了患者相关终点，减少了全因和前列腺癌相关死亡，大多数特别关注的不良事件的发生率和时间进程相似，特别是心脏疾病发生率未增加。随着时间推移，QoL保持不变，达罗他胺对QoL无不良影响，包括预后不佳的患者在内。

 

 

2022 ESMO年会上公布了ARASENS研究中接受以达罗他胺为基础的三联治疗方案患者的生活质量数据。在前列腺癌三联方案的早期治疗中，我们需关注治疗带来的不良反应，主要为多西他赛化疗引起的粒细胞缺乏、粒细胞下降等血液学毒性，因此建议对血液学毒性需早期关注、定期验血、及时诊断和纠正。达罗他胺在应用过程中会带来疲劳、皮疹等早期反应，但其不良反应表现为非特异，在对症治疗后能快速缓解。随着三联治疗方案进入稳定阶段，当患者在影像学上出现肿瘤退缩时，这部分患者不仅生存时间会延长，自身生活质量也会得到相应提高。

 

前列腺癌患者相较于其他恶性肿瘤的生存时间较长，这意味着其用药时间更长，也意味着患者伴发疾病的合并用药时间更长，长期治疗过程中可能出现相应药物所致的不良反应。因此在抗癌药物的选择中，我们需既要考虑药物疗效，又要考虑不良反应的可控性和不同药物之间的相互作用。在前列腺癌患者的长期用药过程中，我们应积极关注并处理可能的不良反应，必要时通过减量、停药或换药来平衡疗效，提升患者整体生活质量。

 

 

结合在上海时的诊疗经验以及目前在西藏临床上的心得体会，秦晓健教授总结指出，本次2022 ESMO关于前列腺癌患者生活质量的三项研究，主要对前列腺癌患者强化治疗（在基础治疗的基础上联合新型内分泌治疗或化疗等）的临床价值——改善患者生存和生活质量，以及不良反应方面的问题进行了探讨。而晚期前列腺癌患者最基础的治疗是ADT。对于ADT，虽然目前业内较少谈及，但因为其重要性，我们已进行了充分讨论，并公认ADT已成为晚期前列腺癌治疗方案不可动摇的基础。以曲普瑞林为代表的促黄体素释放激素（LHRH）激动剂等去势药物在临床应用时需考虑可及性和可靠性。以曲普瑞林为例，其3月剂型可相对减少患者就诊和注射次数，从而增加患者的依从性和便利性，并能够维持睾酮水平达传统去势水平，甚至进一步降低前列腺癌患者睾酮水平至20 ng/dl以下，减少睾酮波动[4]。无论前列腺癌药物或治疗模式在未来如何日新月异，ADT作为前列腺癌患者的基石不可忽视。

 

参考文献：

 

[1]2022 ESMO 1401P-Quality of life across three countries using a large-scale，fully digital survey of patients with prostate cancer.

 

[2]2022 ESMO 1376P-Association of dynamic change in patient-reported pain with survival in metastatic castrate sensitive prostate cancer:Exploratory analysis of LATITUDE study.

 

[3]2022 ESMO 1360MO-Quality of life and patient-relevant endpoints with darolutamide in the phase III ARASENS study.

 

[4]Merseburger A S，Hupe M C.An update on triptorelin:current thinking on androgen deprivation therapy for prostate cancer[J].Advances in therapy，2016，33(7):1072-1093.

 

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DIP-CN-010431有效期至2023年11月2日