编者按：2022年10月14日，2022 POST-ESMO·吾谁与共系列会议开启，会议主题为：“抗HER2治疗将迎新变局”。本期会议由上海交通大学医学院附属仁济医院陆劲松教授、浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授共同担任大会主席，浙江大学医学院附属第二医院陶思丰教授做了“HER2阳性晚期乳腺癌研究新进展”的专题报告，南京医科大学附属第一医院周文斌教授带来了“HER2低表达晚期乳腺癌的进阶之路”的讲课；“鸿儒谈笑间”环节，在陈益定教授的主持下，陆劲松教授、史业辉教授、胡孝渠教授、陶思丰教授、周文斌教授就HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌患者的治疗策略共同进行了讨论。现将会议内容整理如下，以飨读者。

 

会议伊始，大会主席陆劲松教授、陈益定教授首先发表致辞。二位主席在致辞中提到，靶向治疗未出现之前，HER2阳性乳腺癌患者的预后较差。随着曲妥珠单抗、TKI、ADC等抗HER2治疗药物的出现，乳腺癌患者的生存也到了显著改善。与此同时，患者治疗耐药、用药排列顺序等相关问题也随之而来。新型ADC药物T-DXd是乳腺癌治疗领域的重要进展，其不但为HER2阳性乳腺癌患者带来了更多治疗选择，也让我们在HER2低表达患者治疗中看到了更多治疗希望。感谢大家参与到本次学术会议中，预祝本次会议圆满成功。

 

 

陶思丰教授在讲课中表示，多种新型抗HER2治疗药物的上市，使得HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存期不断延长。在曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗或吡咯替尼，可以更全面阻断泛HER家族的信号通路，发挥肿瘤抑制作用。CLEOPATRA研究提示，曲帕双靶治疗组的中位OS达57.1个月，相比单靶组延长16.3个月，这奠定了曲帕双靶在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的标准治疗地位。但CLEOPATRA研究长期随访显示，仍有51%的曲帕双靶经治HER2阳性晚期乳腺癌患者在5年内死亡。

 

 

PHILA研究是吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（吡咯替尼组）对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（对照组）一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的多中心Ⅲ期临床试验。2022年ESMO大会上相关结果的公布，让我们看到了吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的治疗效果。研究者评估的中位PFS分别为：24.3个月vs 10.4个月，HR 0.41（95%CI：0.32～0.53），P＜0.0001。独立评审委员会评定的中位PFS分别为：33.0个月vs 10.4个月HR 0.35（95%CI：0.27～0.46），P＜0.0001。

 

 

安全性数据显示，研究中最常见≥3级TRAE是中性粒细胞计数下降（62.6%vs 65.2%）、白细胞计数下降（53.2%vs 50.9%）和腹泻（46.5%vs 3.1%），3级腹泻主要发生在第1周期，第2周期及以后显著减少，未发生4级或5级腹泻。严重TRAE发生率分别为24.9%和6.1%，治疗相关死亡的发生率分别为0和0.3%。

 

 

陶思丰教授提到，随着更多抗HER2治疗药物的出现，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗模式正发生改变，既往证据对当前临床实践的指导意义存在局限性。DESTINY-Breast03是头对头比较T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗疗效的多中心Ⅲ期研究，研究共纳入524例患者，入组人群中60%的患者既往接受过曲帕双靶治疗、16%的患者既往接受过抗HER2 TKI治疗。日前，NEJM全文发表的数据显示，研究者评估的中位PFS分别为25.1个月vs 7.2个月，12个月的PFS率分别为75.8%vs 34.1%，ORR分别为79.7%vs 34.2%，CR分别为16.1%vs.8.7%。

 

 

2022年ESMO大会上，DESTINY-Breast03研究中根据患者疾病史和既往治疗史进行的亚组分析数据结果显示，无论既往患者是否使用过帕妥珠单抗、有无内脏转移，T-DXd治疗组相较于T-DM1组都有很好的PFS获益。

 

 

陶教授表示，鉴于T-DXd的良好治疗效果，DESTINY-Breast03研究结果一经公布，T-DXd就被NCCN、ESMO等国际权威指南推荐为新的二线治疗标准方案。此外，2022 CSCO BC指南也推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌经曲妥珠单抗失败人群的治疗方案（1A类证据）。随后，陶思丰教授对T-DXd的独特作用机制进行了介绍：T-DXd的载荷药物为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂；采用肿瘤特异性可裂解连接子，药物抗体比高达8∶1；T-DXd有抗肿瘤旁观者效应，能够克服HER2阳性肿瘤的异质性，同时对HER2低表达肿瘤有效，因此，DESTINY-Breast04研究结果显示，T-DXd对于HER2低表达患者也有较好的治疗效果。

 

陶思丰教授最后总结到，作为新一代的ADC，T-DXd的结构特征得到了优化。目前T-DXd在HER2阳性乳腺癌新辅助和辅助都有临床试验布局，期待更加前线探索数据的公布。

 

 

周文斌教授在讲课中提到，既往对于确诊为乳腺癌的患者，一般采用二元分法将患者分为HER2阳性和HER2阴性。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等都是针对HER2阳性乳腺癌患者开发的治疗药物，在HER2阴性乳腺癌患者中，相继未能取得疗效。新型ADC药物T-DXd的出现为HER2低表达患者提供了新的治疗思路，使得众多抗HER2 ADC也开始了在HER2低表达乳腺癌患者治疗中的探索，虽然当前HER2低表达还不能成为一个独立的分子分型，但可以成为一个指导患者治疗的驱动因素。

 

 

当前，CDK4/6i成为HR+/HER2-乳腺癌患者晚期一线治疗的金标准。对于CDK4/6i治疗进展之后的乳腺癌患者，既往研究数据显示（BYLieve研究），继续使用内分泌治疗患者的PFS为5～7个月；换用一种CDK4/6i抑制剂跨线使用（MAINTAIN研究），PFS也在5个月左右。2022年ASCO大会上报道的TROPiCS-02研究数据显示，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，使用戈沙妥珠单抗（SG）进行治疗，mPFS为5.5个月，OS无获益。2022年ESMO大会上，TROPiCS-02研究第二次中期分析披露，使用SG的患者与TPC相比，显著性改善了患者的OS（mOS：14.4个月vs.11.3个月），降低21%的死亡风险。且SG在HER2低表达以及HER2 0亚组中均显示出抗肿瘤活性，但在HER2低表达患者中显示出了较好的ORR。

 

DESTINY-Breast04研究探索了T-DXd对比医生选择化疗方案（TPC）在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效和安全性，DESTINY-Breast04研究结果的披露让我们看到了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的治疗效果。该研究入组了540例HER2低表达（IHC 2+且ISH阴性或IHC 1+）的乳腺癌患者，这些患者既往治疗中位为3线，有70%的患者既往接受过CDK4/6i治疗。研究结果显示，T-DXd较TPC组可显著改善HR+患者的PFS和OS（BICR评估的mPFS分别为10.1个月和5.4个月，HR=0.51，P＜0.001，mOS分别为23.9个月和17.5个月，HR=0.64，P=0.0028）。

 

 

亚组分析显示，无论既往是否经过CDK4/6i治疗，是否有内脏转移，T-DXd都显示了较好的获益。无论在HR+治疗组、HR-治疗组还是在全人群中，接受T-DXd治疗的患者ORR都达到了50%以上。

 

 

 

TNBC患者一线治疗的ORR可达50%，而二线及后线患者的治疗效果较差。DESTINY-Breast04研究结果提示，在HER2-low TNBC人群中，经T-DXd治疗的患者也有PFS和OS显著获益：两组患者mPFS分别为8.5个月vs 2.9个月，mOS分别为18.2个月vs 8.3个月。

 

 

安全性方面，T-DXd总体上优于TPC，≥3级TEAE发生率低于TPC组（52.6%vs 67.4%），药物相关的中断（28.6%vs 36.0%）或减量（20.8%vs 37.2%）发生率均低于TPC。在调整暴露时间后的AE发生率（EAIR）中，T-DXd的任何级别TEAE、≥3级TEAE、停药、减量等均低于TPC组。

 

 

周文斌教授总结到，T-DXd是首个在HER2低表达乳腺癌中达到PFS和OS终点的Ⅲ期临床研究，DESTINY-Breast04确立了T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌患者新的治疗标准，也为CDK4/6i进展之后的乳腺癌患者提供了更多治疗选择。该研究结果公布后，2022年第四版NCCN乳腺癌指南快速进行了更新，新增T-DXd作为HER2低表达经过至少1线化疗患者的优选方案，HR+患者需要为内分泌难治性（1类证据）。ASCO 2022 HER2-指南也快速进行了更新，将T-DXd作为了既往经治HER2低表达乳腺癌患者的治疗推荐。FDA批准了T-DXd的新适应症：T-DXd用于治疗HER2低表达（IHC 1+or IHC 2+/ISH-）不可手术切除或转移的成人乳腺癌患者，转移的患者既往接受过化疗或患者完成辅助治疗6个月内或期间复发。

 

通过对HER2低表达乳腺癌患者的探索，新的问题又产生：HER2低表达定义的下线如何定义？DESTINY-Breast06研究纳入了部分HER2极低表达的人群，对于HER2极低表达（即≤10%的肿瘤细胞中显示不完整和微弱的膜染色）的治疗进行了探索，期待相关数据结果出炉。

 

鸿儒谈笑间讨论环节

 

在陈益定教授的主持下，陶思丰教授、胡孝渠教授、史业辉教授、周文斌教授共同就HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌患者的治疗策略进行了讨论。

 

1、PHILA研究中吡咯替尼在一线治疗中获得了2年左右的PFS获益，基于PHILA研究结果是否会改变您在晚期一线治疗中的临床实践？对于一线的患者是否会进一步分层治疗去选择不同的抗HER2方案？

 

周文斌教授：PHILA研究结果的出炉，为HER2阳性乳腺癌患者的治疗提供了更多选择。对于既往治疗中应用过曲帕双靶治疗的患者，可参照PHILA研究进行治疗。对于既往仅用过单靶治疗的患者，晚期一线治疗我还是会考虑曲帕双靶治疗，同时可能会综合其他风险因素进行考虑。对于晚期患者，我会更关注药物治疗过程中产生的副作用。吡咯替尼治疗过程中，患者腹泻较为明显，值得我们重点关注。

 

胡孝渠教授：PHILA研究给我们带来了较好的启示，其中位PFS可达到24.3个月，随着新药的逐渐上市，即使患者一线治疗出现疾病进展，其后线的治疗药物选择也更多。

 

2、您如何看待DESTINY-Breast03的研究结果，哪些数据令您印象深刻？以及您在临床实践中更关注哪个疗效指标？

 

陶思丰教授：我个人比较看重mPFS，患者活长久才是硬道理，随着生存时间的延长，患者也越来越有治疗信心。

 

3、今年吡咯替尼获批新辅助适应症，同时由陆劲松教授发起的NeoATP研究显示吡咯替尼联合曲妥珠单抗以及顺铂和紫杉醇的新辅助治疗方案能够达到69.8%的pCR率。随着更多抗HER2药物进入早期和晚期一线治疗，HER2+MBC治疗模式正发生改变。您认为早期抗HER2乳腺癌治疗方案（新辅助/辅助），会分别对晚期一线和二线的治疗方案的选择产生哪些影响？

 

陶思丰教授：乳腺癌患者前期治疗药物的使用，可能会改变后期药物的治疗顺序。如患者在辅助/新辅助治疗中用过曲帕双靶治疗后，晚期一线治疗我可能不会继续应用曲帕双靶进行治疗，可能会选择TKI或ADC药物作为晚期一线治疗方案。

 

4、DESTINY-Breast04研究是第一个在HER2低表达中取得阳性结果的三期临床研究，从激素受体阳性和三阴性人群分别谈谈，您认为DESTINY-Breast04研究将为对HR+乳腺癌治疗的“排兵布阵”带来哪些影响？对HR-乳腺癌会带来哪些改变？

 

陶思丰教授：DESTINY-Breast04研究的确为HER2低表达患者带来了惊喜，但我认为HER2低表达目前还不能作为一个独立的分型，还应在不同类型的人群中进行分析。目前，CDK4/6i是晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗基石，DESTINY-Breast04研究提示经CDK4/6i治疗的HR+/HER2低表达人群接受T-DXd治疗的效果较好；HR-/HER2低表达人群T-DXd获益较为显著。

 

会议最后，陈益定教授对本次会议进行了总结。他表示，无论在HER2阳性还是HER2低表达晚期乳腺癌患者治疗中，T-DXd都显示了较好的治疗效果，再次感谢各位专家参与今天的会议，期待今后能有更多机会和同道一起就最新研究进展进行讨论。