编者按：TROPiCS-02研究探索了TROP-2 ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）用于HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗的疗效和安全性。2022年ASCO大会上，该研究中位PFS和首次中期分析的OS数据结果公布。本届ESMO大会上，美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心Hope S. Rugo教授报告了TROPiCS-02研究OS第二次中期分析结果。肿瘤瞭望记者在会议现场对Hope S. Rugo教授进行了采访，请她就相关研究数据结果进行了解读。

 

肿瘤瞭望：请您为我们介绍下该项研究的背景，比如当前HR+晚期乳腺癌的治疗现状如何，为什么我们会选择SG这一药物，它有哪些特征？

 

Hope S. Rugo教授：乳腺癌已成为全球新发病例最多的癌症，全球女性癌症死亡原因中排名第二，而HR+/HER2-乳腺癌是所有乳腺癌中最常见的一种，大约70%的乳腺癌属于HR+/HER2-亚型。目前指南推荐，对于该亚型患者应使用序贯内分泌治疗，需要时可结合靶向药物进行治疗。然而对所有患者而言，最终都可能会对内分泌治疗及靶向药物产生耐药性。指南中后线推荐序贯单药化疗，然而此时患者可能会受到累积毒性以及后线治疗疗效降低的限制。此外，目前还没有关于治疗顺序的具体指南来优化患者的治疗。

 

在最初的IB期试验中评估了新型抗体偶联药SG在HR+/HER2-复发难治性患者中的疗效。我们在该试验中看到了30%的缓解率。这个长久的无进展生存结果令人印象深刻，因而后续开展了评估SG疗效的Ⅲ期临床试验——TROPiCS-02研究。

 

SG特征：SG的载荷药物——SN-38是伊立替康的活性代谢产物，其是一种拓扑异构酶I抑制剂。已有数据表明，每周给予低剂量的伊立替康可能对于转移性乳腺癌患者的后线治疗相当有效。随着时间的推移，这种药物在某种程度上也会引起腹泻。所以使用SN-38作为连接在靶向TROP-2抗体上的活性代谢产物很有意义。TROP-2与预后较差、病情进展较快相关，而约80%的乳腺癌患者会表达TROP-2。

 

肿瘤瞭望：请您为我们介绍本届ESMO大会上TROPiCS-02研究在哪些方面进行了数据更新？

 

Hope S. Rugo教授：TROPiCS-02研究是一项Ⅲ期临床试验，入组患者为转移性或局部复发不可切除的HR+/HER2-晚期乳腺癌；治疗方案为随机接受SG药物治疗（第1天和第8天用药，每21天为1个周期）或者医生选择的化疗（TPC）。入组的患者至少要进行过一线内分泌治疗，紫杉烷和CDK4/6抑制剂治疗。符合条件的患者接受了至少二线但不超过四线的化疗。

 

 

此外，从最初诊断为晚期乳腺癌到进行随机化研究，患者的中位时间间隔为4年。超过95%的患者有内脏转移。大约40%的患者接受CDK4/6抑制剂治疗超过一年，其中许多患者在开始化疗之前已经进行了长时间的内分泌治疗。48%的患者接受了医生选择的化疗药物艾立布林，这些患者大多数以前接受过卡培他滨治疗。在该试验中，主要终点是通过盲态独立中心评定的PFS。

 

 

该数据在2022年ASCO大会上发表，并于近期发表于Journal of Clinical Oncology。研究结果表明，接受SG的患者与接受TPC治疗的患者相比，无进展生存期明显更长（风险比为0.66），而该试验的预设风险比为0.7，证明了结果具有高度的统计学意义。然而，中位PFS差值1.5个月是由于在试验开始的前两个月中，两组中均有相似的患者数量迅速下降，是由于这些患者既往治疗线数过多，对于任何治疗的敏感性都较差。两个月之后，曲线分离并保持该趋势。因此，我们分析了6个月，9个月和12个月的患者生存情况，并且标出了每个时间点的无进展生存期（PFS），患者存活数量和无进展数量；数据显示，接受SG治疗组均好于TPC治疗组。SG治疗组1年无进展的患者比例是TPC治疗组的3倍（21% vs 7%）。

 

 

本次ESMO大会上，我们进行了第二次中期总生存期分析。在第一次中期分析中，我们发现总生存期有数字上的改善，但在统计学上不显著。第二次中期分析，两组的中位OS为14.4 vs 11.2个月（HR=0.79，95%CI：0.65～0.96，P=0.020），有显著的统计学差异。

 

 

SG组对比TPC治疗组显著改善了患者的ORR，且显著延长DOR。两组的ORR为21% vs 14%，（OR=1.63，95%CI：1.03～2.56，P=0.035），两组的中位DOR为8.1 vs 5.6个月。

 

 

这一结果非常令人兴奋，因为统计分层设计让我们看到了总生存率和生活质量方面的差异。结果显示，接受SG治疗的患者有更好的获益，临床获益率和反应持续时间也长。与接受TPC治疗的患者相比，接受SG治疗的患者报告结局中全球健康状况的生活质量和至疾病恶化时间明显更长。

 

 

综上所述，该数据表明，对于治疗选择有限且预后不良的HR+/HER2-患者群体，SG在改善PFS和OS方面有显著优势。在一项最新的安全性分析中，我们在较长的随访中没有发现新的治疗相关不良事件，其安全性与其他研究中报道的类似。

 

 

中性粒细胞减少是SG最常见的毒副作用，但可以使用生长因子注射、剂量调整或延长治疗窗进行有效控制。有趣的是，由于SG药物不良反应而停止的治疗与医生选择的治疗并没有任何不同，因此，这对于治疗选择有限且预后不良的患者群体来说是一种新的治疗方案。

 

肿瘤瞭望：在TROPiCS-02研究中，SG的安全性表现如何，主要有哪些不良事件谱、对临床预防和处理有什么启示？

 

Hope S. Rugo教授：ADC比起化疗本身是更好的治疗选择，对于毒副作用可以进行主动管理。对于SG来说，最常见的毒副作用是中性粒细胞减少症，其次是腹泻。在研究中约9～10%的患者出现了3级腹泻。所以需要针对相关不良反应进行预防。在该项研究中，没有发现间质性肺病，也没有发现心脏功能下降，使用SG时无需担忧这类不良事件。

 

对于既往化疗中出现中性粒细胞减少的患者，SG使用前需要使用生长因子进行预防。使用频率为：SG治疗前，治疗第一天，第二或第三天，第八天，第九或第十天给予生长因子。当我们开始下一个治疗周期时，我们要确保中性粒细胞绝对计数（ANC值）超过1000。TROPiCS-02研究中要求在每个周期开始时ANC值达到1500。但在临床实践中，我们可以使用使用中性粒细胞百分比进行估计。生长因子的预防使用对高危患者非常重要，但是对于那些低风险的患者，我们一般等到他们出现中性粒细胞减少时再使用生长因子进行治疗。

 

对肿瘤医生来说，腹泻的预防也是非常重要的。我们可以给予患者抗腹泻药物进行预防，对于有严重腹泻的病人可以考虑延迟治疗，也可以帮助病人通过饮食控制腹泻发生。

 

对于同时出现中性粒细胞减少或腹泻的患者，如果用我刚才提到的方法无法很好控制的话，就需要减少药物剂量。但重要的一点是，对于出现中性粒细胞减少并伴有严重腹泻的患者，注射生长因子是非常重要的。因为药物引起的腹泻，也会引起肠道内壁的炎症，同时如果患者出现中性粒细胞减少，有可能会加重病情。但注射生长因子，可以防止这些情况的发生。

 

在该项研究中，没有观察到药物引起的粘膜炎或口腔炎，也未看到皮疹和神经病变的发生。总体来说，这些不良反应均可以通过临床肿瘤医生进行毒副作用管理和支持性护理进行有效控制。

 

肿瘤瞭望：HR+乳腺癌后线治疗还有PI3K、mTOR、AKT等众多创新药物，您认为会对TROP-2 ADC类药物带来怎样的影响？

 

Hope S. Rugo教授：的确目前临床中有很多新的靶向药物，但这些靶向药物只有在与内分泌治疗联合使用时才能有效。到目前为止，抗体偶联药物（ADC）还属于化疗部分。所以CDK4/6抑制剂，AKT抑制剂和TROP-2 ADC类药物没有竞争。目前，我们将这些药物与内分泌治疗序贯使用，当我们开始化疗时，我们才开始考虑哪些药物能与ADC类药物配合使用，以及考虑在不同的患者群体中应如何对ADC类药物进行排序。一些研究着眼于化疗与AKT抑制剂和PI3K抑制剂的联合使用，但我们还没有看到阳性数据，因此，我们并没有将这些药物纳入患者化疗部分。