结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是第二常见致死癌症。对于一线治疗后进展的转移性结直肠癌患者而言，后续可选的治疗方法有限，患者备受疾病折磨、预后极差。大约在2%～3%的结直肠癌患者中存在HER2扩增，目前虽然还没有批准针对结直肠癌的HER2靶向疗法，但有很多研究显示部分患者可从抗HER2治疗中获益。该病例分享了一例应用国产曲妥珠单抗联合吡咯替尼治疗HER2阳性直肠癌的病例，获得肿大淋巴结消退的同时，使得在辅助、晚期一线进行性增高的肿瘤标记物降低至正常范围。体现了HER2阳性直肠癌患者可在抗HER2治疗中获益。（注：本文中汉曲优?为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗）
▌ 病例作者：董倩教授、崇秀娟医生 河北医科大学第四医院
▌点评专家：姜达教授 河北医科大学第四医院
编者按
●结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是第二常见致死癌症。对于一线治疗后进展的转移性结直肠癌患者而言，后续可选的治疗方法有限，患者备受疾病折磨、预后极差。大约在2%～3%的结直肠癌患者中存在HER2扩增，目前虽然还没有批准针对结直肠癌的HER2靶向疗法，但有很多研究显示部分患者可从抗HER2治疗中获益。该病例分享了一例应用国产曲妥珠单抗联合吡咯替尼治疗HER2阳性直肠癌的病例，获得肿大淋巴结消退的同时，使得在辅助、晚期一线进行性增高的肿瘤标记物降低至正常范围。体现了HER2阳性直肠癌患者可在抗HER2治疗中获益。（注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗）
病史简介
患者，男，51岁。
主诉：大便不畅3周。
既往史：2013年外伤致左手小指末端2节断离。
家族史：母亲于2013年肠癌去世，二舅患白血病。
查体：PS评分0分。
▌初诊辅助检查：
2020-9-3增强CT：直肠管壁增厚，强化较明显。肝内多发囊肿，两肺未见明显异常。
2020-9-8第一次肠镜镜检：直肠距肛缘10cm以下直达肛缘，可见粘膜充血水肿明显，镜身通过困难，粘膜表面未见明显溃疡，已取活检，以下因肠道未准备未进入。
诊断：直肠癌？活检直肠4块。
2020-9-8第一次肠镜病理：
肉眼检查：灰白软组织6块，大小：0.4*0. 3*0. 2cm。粘膜慢性炎症，另可见少许破碎的异性腺体，考虑腺癌。
2020-9-8肿瘤标记物：CA72-4：2.16 （0-6.9U/mL） CA19-9：248.10（0-30.0U/ mL） CEA： 34.25（0-5.0U/ mL）
2020-9-11第二次肠镜镜检：进镜至降乙交界，肠腔可见大量粪液残留，影响观察，镜身难以深入，退镜观察，乙状结肠距肛缘约30cm可见1.2cm息肉样结节，NBI内镜观察为NICE2型，直肠全周粘膜浸润样增厚，肿胀，局部粗糙，咬检质脆，界不清，上界距肛缘10cm，下届近肛缘，活检：乙状结肠*1，直肠*5刷检。诊断：直肠恶性肿瘤？结肠息肉。
2020-9-14第二次肠镜病理：直肠：粘膜慢性炎症，息肉样增生，乙状结肠：管状腺瘤。
2020-9-27复旦大学附属医院病理会诊：（直肠）粘膜慢性炎，游离少量纤维组织中可见少量破碎异型腺体，癌疑，数量太少，且组织破碎，请进一步结合临床。
2020-9-30第三次肠镜活检（复旦大学附属医院）：腺癌。
2020-9-30核磁（复旦大学附属医院）：距肛门3.5cm，发现金属硫蛋白 （MT），恶性肿瘤，结合临床症状及肠镜结果，诊断：直肠癌T4aN0，MRF+，EMVI+。
图1. 肠镜检查图像（2020-9-11）
▌新辅助治疗：
2020-11-2核磁（复旦大学附属医院）：距肛门约3.5cm MT，较前退缩，肠壁水肿明显，请结合临床及肠镜，T4aN0，MRF-，EMVI-。骶前密实，直肠周围系膜增厚混浊。
2020-12-16核磁（复旦大学附属医院）：距肛门约3.5cm MT，较前退缩，肠壁水肿较2020-11-2缓解，请结合临床及肠镜，T4aN0，MRF-，EMVI-。骶前密实，直肠周围系膜增厚混浊。
新辅助放化疗后，患者自觉排便困难较前改善，但仍存在；影像学可见肠壁增厚较前缓解。请外科医生会诊，目前可行正常手术。
▌手术：
2020-12-23 于复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区外科行经腹会阴直肠根治术Miles手术。
术后病理：
▌术后辅助治疗：
2021-1-18第一周期于复旦大学附属医院治疗；2021-2-7、2021-3-3、2021-3-26于河北医科大学第四医院治疗，用药方案为：奥沙利铂+卡培他滨 q21d ，共4周期（奥沙利铂 200mg+卡培他滨1.5g 2/日 d1-14）。无明显不良反应。
辅助治疗后影像学检查：
2021-3-2增强CT：直肠癌术后改变，骶前软组织影稍增多；肝内多发囊肿；副脾；双肾囊肿；甲状腺低密度结节，建议超声检查；双肺少许条索影。
2021-3-30 PET-CT：右侧膈角后方（胸12椎体层面）、腹膜后腹主动脉旁（腰2及腰3椎休层面）、两侧醇血管旁、右侧闭孔处见多发淋巴结影，部分增大， PET 见异常葡萄糖高代谢，考虑淋巴结转移可能性大，不除外其他，其他未见明显异常转移征象。
2021-4-15增强CT：直肠癌术后改变，骶前低密度影伴边缘强化，较2021-3-2稍缩小；腹主动脉左侧、左侧髂总动脉旁稍大淋巴结；肝内多发囊肿；副脾；双肾多发囊肿；前列腺钙化灶；甲状腺右叶低密度结节，建议超声检查；右肺胸膜下多发微结节，建议定期复查。头颅扫描未见异常。
肿瘤标记物检查（2-4周期辅助化疗前1天检验）：
阶段性小结：患者手术后辅助治疗期间肿瘤标记物仍高，普通增强CT未见明显复发转移征象，但全身PET/CT可见多发淋巴结影，PET见异常葡萄糖高代谢，考虑淋巴结转移可能性大。
▌一线治疗（北京大学肿瘤医院会诊）：
北京大学肿瘤医院会诊：根据以上PET/CT考虑肿瘤复发转移，后续进行一线治疗。
2021-4-16、2021-5-1、2021-5-20、2021-6-11给予FOLFIRI+贝伐珠单抗（T）联合治疗×4周期。（伊立替康290mg+注射用左亚叶酸钙325mg+氟尿嘧啶注射液4.5g+贝伐珠单抗300mg）；无明显不良反应。
影像学检查：
2021-6-4增强CT：直肠癌术后改变，骶前低密度影，请结合临床；前列腺多发钙化灶；肝内多发小囊肿；多发副脾结节；双肾囊肿；甲状腺右叶结节；气管上端右后壁结节样影。
肿瘤标记物检查（1-4周期化疗前1天检验）：
病理学检测：
免疫组化结果（2020-12-23）：瘤细胞示MSH2 （+），PMS2（+），MSH6（+），MLH1（ES05） （+），HER -2（3+），CD44（+），E-Cad（+），braf（-），SATB（-），CDX-88-（+），HES -1（+），ki-67（70%+），CD8（-）。NGS：RAS 野生，ERBB扩增7倍。
FISH法检测HER2基因状态（2021-4-13）：1、HER2基因信号主要呈：簇状；2、HER2信号数范围/细胞核：10-25；3、CEP17信号范围/细胞核：1-4。结论：HER2基因状态：（+） 有扩增。
阶段性小结：患者一线治疗期间肿瘤标记物仍缓慢增高，但普通增强CT未见明显进展征象。患者错配修复蛋白的检测为pMMR，不适用免疫检查点抑制剂；RAS 野生型，HER2扩增，考虑可给予抗HER2靶向治疗。
▌靶向治疗：
2021-7-5至2022-3-17 曲妥珠单抗（汉曲优）+马来酸吡咯替尼（艾瑞妮），q21d，12个周期，（曲妥珠单抗：首剂负荷8mg/kg，后续维持6mg/kg d1；吡咯替尼：320mg d1-21），未联合化疗。
影像学检查：
每3周期定期复查影像学，检查结果依然如前所示：无明显变化。
2022-3-17复旦大学附属医院PET/CT：1. 直肠癌术后，左下腹造口处肠壁炎性改变，余全身未见异常FDG代谢增高灶。2. 甲状腺右叶体积增大伴结节，请结合超声检查；肝、右肾囊肿；右坐骨良性病变可能，随访。
肿瘤标记物检查：
注：除2021-11-9为在河北医科大学第四医院检测，其他均为在北京大学肿瘤医院检测。
阶段性小结：患者复查常规影像学检查依然如前所示：无明显变化。但肿瘤标记物缓慢下降，PET/CT未见淋巴结肿大，未见异常葡萄糖高代谢。考虑治疗有效。
后续治疗方案：患者CA72-4仍高，北京肿瘤医院考虑后续考虑局部放疗，但复旦大学附属肿瘤医院PET/CT未见异常葡萄糖高代谢，建议继续靶向治疗，暂不予放疗。
▌病例小结：
该例患者为51岁男性，因大便不畅3周首次于我院就诊，经与复旦大学附属肿瘤医院会诊，诊断为直肠癌，距肛门约3.5cm，T4aN0，MRF+，EMVI+。患者术前进行放化疗：因XELOX不耐受，一周期后换伊立替康+卡培他滨全身治疗+局部放疗5周期，治疗后影像学可见肿块较前缩小，仍需正常手术。患者于复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区外科行经腹会阴直肠根治术Miles手术，术后接受奥沙利铂+卡培他滨治疗4个周期，结合肿瘤标记物和影像学检查，PET/CT提示患者淋巴结转移可能性大。经与北京大学肿瘤医院会诊，考虑肿瘤复发转移，应用FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗4个周期，治疗期间肿瘤标记物仍缓慢增高，考虑患者HER2状态检测为阳性，更换为曲妥珠单抗（汉曲优）+马来酸吡咯替尼（艾瑞妮）双靶向治疗，治疗12个周期后，肿瘤标记物缓慢下降，PET/CT提示未见淋巴结肿大，未见异常葡萄糖高代谢，抗HER2靶向治疗评估有效。
患者治疗经过简单总结如下：
大约有2%～3%的结直肠癌存在HER2扩增/过表达。目前虽然还没有批准针对结直肠癌的HER2靶向疗法[1]，但美国NCCN指南和中国CSCO指南推荐HER2扩增的晚期或转移性结直肠癌患者应使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或曲妥珠单抗联合拉帕替尼进行治疗[2，3]，即在HER2扩增的结直肠患者中，首选双HER2靶向治疗。该患者选用了我国自主研发生产的曲妥珠单抗（汉曲优）和另一款抗HER2-TKI类药物吡咯替尼（艾瑞妮）联合靶向治疗，同样获得了有效的治疗效果，充分体现了HER2治疗在HER2扩增结直肠癌患者中的重要性。
专家点评
1. MDT诊疗模式贯穿患者诊疗的全程
该直肠癌患者的诊治过程体现了多学科团队（MDT）的重要作用。患者在河北医科大学第四医院初诊，因肠镜镜检困难接受了复旦大学肿瘤医院病理科和外科的会诊，并根据病灶可切除性、患者基础状态进行了术前的化疗和直肠根治术Miles手术。当患者出现了复发转移，经过与北京大学肿瘤医院内科会诊，结合患者肿瘤生物学特点、转移灶等情况，最后给予了抗HER2靶向治疗。从患者的整个诊疗过程来说，充分结合肿瘤内/外科、放疗科、放射和超声影像科、病理科和其他相关专业不同科室的综合诊疗意见，实现了以患者为中心的宗旨，为患者提供最合理的检查和最恰当的治疗方案。最终使患者达到最佳的临床和生存获益、更高的生活质量，同时也能够缩短治疗等待时间，节省费用，避免了不规范治疗给患者家庭带来的负担。
2. 结直肠癌的HER2靶向治疗
HER2过表达通常由基因扩增引起，导致HER2不依赖于异源二聚化而活化。在结直肠癌中，HER2过表达的总体发生率约为3%，在RAS/BRAF野生型的结直肠癌中的发生率约为5%～14%[4]。研究结果表明，HER2扩增或过表达是导致抗EGFR单抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）疗效降低的原因之一；相对于HER2阳性的患者，HER2阴性患者具有较长的中位无进展生存期和总生存期。因此，HER2扩增成为了结直肠癌研究的一个重要靶点。
单药曲妥珠单抗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向HER2并未在晚期结直肠癌患者中显示出强烈的临床前生物学信号，而联合疗法在患者来源的异种移植物中显示出非常有希望的活性。因此，在HER2扩增的结直肠癌中，首选双HER2靶向方法。HERACLES-A研究[5]纳入了27例HER2阳性晚期肠癌患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，客观有效率达到30%，74%的患者疾病控制，中位PFS 21周。类似的，在应用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的篮子研究Mypathway研究中[6]，57例HER2扩增晚期结直肠癌中32%的患者疾病缓解，其中RAS/RAF野生型患者ORR有效率为40%，中位PFS 5.3月（95% CI：2.7～6.1月）。虽然HERACLES-A研究与Mypathway研究样本量均有限，但依旧为结直肠癌双靶向抗HER2治疗提供了重要支持证据。
近年来，越来越多的抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）以及双特异性抗体进入临床实践或临床研究用于HER2阳性肿瘤的治疗。HERACLES-B研究中[7]，应用帕妥珠单抗联合T-DM1治疗标准治疗失败的HER2阳性晚期结直肠癌虽然客观有效率仅9.7%，但疾病控制率（77.4%）和中位无进展生存期（4.1个月）达到了与HERACLES-A、Mypathway研究接近的水平。2021年ASCO公布的DS-8201后线治疗HER2表达结直肠癌患者的DESTINY-CRC 01研究中[8]，队列A（HER2 IHC 3+或 IHC 2+/ISH+）的确认ORR为45.3%，DCR为83.0%，中位反应持续时间（DoR）7.0个月，中位PFS 6.9个月，中位OS 15.5个月。既往接受过抗HER2治疗患者的ORR为43.8%，IHC3+患者的ORR 57.5%。该研究展示了DS-8201良好的治疗活性和持续反应时间，为HER2扩增或过表达结直肠癌患者带来了更多的希望。
除ADC类药物外，小分子TKI（如图卡替尼、奈拉替尼等）在RAS野生型HER2阳性晚期结直肠癌患者中也有研究布局[9，10]，本例患者选用的是我国自主研发生产的抗HER2-TKI类药物吡咯替尼，而曲妥珠单抗同样是选用我国研发生产的曲妥珠单抗生物类似药（汉曲优），从治疗结果上来说，同样显示了良好的抗肿瘤效果。所以我们相信中国制造的力量，也期待更多的靶向治疗为HER2扩增或过表达结直肠癌患者带来新的希望。
参考文献
[1] Ross， J.S.， et al.， Targeting HER2 in colorectal cancer：The landscape of amplification and short variant mutations in ERBB2 and ERBB3. Cancer， 2018. 124（7）：p. 1358-1373.
[2] NCCN. Practice Guidelines in Oncology ：Colon Cancer Version 1.2022
[3] 中国临床肿瘤学会. CSCO结直肠癌诊疗指南（2021）
[4] JohnH.Strickler，TakayukiYoshino，Rondell P.Graham，et al.DiagnosisandTreatmentof ERBB2 Positive Metastatic Colorectal Cancer A Review .JAMA Oncol.doi：10.1001/jamaoncol.2021.8196 Published online March3，2022
[5] Sartore-Bianchi A， Trusolino L， Martino C， et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory， KRAS codon 12/13 wild-type， HER2-positive metastatic colorectal cancer （HERACLES）：a proof-of-concept， multicentre， open-label， phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17（6）：738-746.
[6] Meric-Bernstam F， Hurwitz H， Raghav KPS， et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer （MyPathway）：an updated report from a multicentre， open-label， phase 2a， multiple basket study. Lancet Oncol. 2019;20（4）：518-530.
[7] LBA35：Phase II study of pertuzumab and trastuzumab-emtansine （T-DM1） in patients with HER2-positive metastatic colorectal cancer：The HERACLES-B （HER2 Amplification for Colo-rectaL cancer Enhanced Stratification， cohort B） trial. 2019 ESMO.
[8] Siena S， Di Bartolomeo M， Raghav K， et al. Trastuzumab deruxtecan （DS-8201） in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer （DESTINY-CRC01）：a multicentre， open-label， phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22（6）：779-789.
[9] Strickler JH， Zemla T， Ou FS， et al. 4795 - Trastuzumab and tucatinib for the treatment of HER2 amplified metastatic colorectal cancer （mCRC）：Initial results from the MOUNTAINEER trial. Ann Onc8ol. 2019;30（suppl 5）：v198-v252.
[10] Abstract：3564， NSABP FC-11：A phase II study of neratinib （N） plus trastuzumab （T） or N plus cetuximab （C） in patients （pts） with “quadruple wild-type” metastatic colorectal cancer （mCRC） based on HER2 status. 2022 ASCO.
病例作者简介
董倩 教授
河北医科大学第四医院肿瘤内科副主任医师
副教授、硕士研究生导师
河北省抗癌协会肿瘤转移委员会青年委员会主任委员
河北省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会常委委员
河北省女医师协会肿瘤免疫专业委员会常务委员
河北省预防医学会肿瘤复发与转移防治专业委员会常务委员
河北省肿瘤防治联合会第一届免疫治疗专业委员会常务委员
河北省预防医学会乳腺癌防治专业委员会第一届委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
河北省临床肿瘤学会第一届乳腺癌专家委员会委员
病例点评专家简介
姜达 教授
主任医师、教授、博士研究生导师
河北省肿瘤内科诊疗中心主任
河北医科大学第四医院肿瘤内科主任
河北省医疗质量管理与控制中心肿瘤内科专业主任
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会缓和医疗分委会副主任委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会常委
CSCO非小细胞肺癌诊疗指南顾问专家组成员
河北省抗癌协会 肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
河北省抗癌协会 肿瘤转移专业委员会主任委员
河北省临床肿瘤学会 血管靶向治疗专家委员会主任委员
河北省肿瘤防治联合会 肿瘤支持治疗专业委员会主任委员
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