LBA1001——TROPiCS-02研究的首次结果：一项sacituzumab govitecan（SG）对比医生选择的治疗方案（TPC）用于激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者（Pts）的随机Ⅲ期随机对照研究。

 

研究背景：HR+/HER2-乳腺癌是最常见的转移性乳腺癌（MBC）亚型。治疗包括序贯内分泌治疗联合靶向药物后再进行单药化疗，但患者受益持续时间越来越短。SG是一种抗Trop-2抗体-药物偶联物，已获批用于既往接受过≥2种治疗的转移性三阴性乳腺癌（MBC≥1 种）。

 

Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01研究（n=54）中HR+/HER2-MBC队列的客观缓解率（ORR）为31.5%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总体生存期（OS）为12个月，SG的安全性可控。TROPiCS-02是一项Ⅲ期随机研究（NCT03901339），旨在确认SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的预后。

研究方法：入组患者年龄≥18岁且为确定的不可切除的局部晚期HR+/HER2-或MBC，ECOG状态为0或1分，也包括既往接受过2～4次化疗的MBC。如果在（新）辅助治疗后12个月内出现疾病进展，则允许对MBC进行1次既往治疗。患者必须在任何情况下接受过1次紫杉、CDK4/6抑制剂和内分泌治疗。

 

将患者以1∶1的比例随机分配，分别接受SG（第1天和第8天静脉注射10 mg/kg，每21天一次）或TPC（卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨），直至疾病进展/出现不可接受的毒性。主要终点是根据RECIST v1.1 通过盲法独立中央审查（最终分析）的PFS，关键次要终点为OS（第一次计划中期分析）。

 

 

结果：数据截止至2022年1月3日，分别有272名和271名患者随机接受SG和TPC治疗。SG组与TPC组的患者特征相似（MBC患者既往接受化疗方案的中位数为3线[范围，0～8]；95%有内脏转移，86%MBC接受过6个月以上的内分泌治疗，60%的患者之前接受过12个月内的CDK4/6 抑制剂治疗，38%的患者接受过超过12个月的CDK4/6抑制剂治疗。SG组（与TPC组相比）改善了中位PFS（5.5 vs 4.0 个月；HR=0.66；95% CI：0.53～0.83；P=0.0003）；两组患者6个月和12个月的PFS率分别为46.1% vs 30.3%和21.3% vs 7.1%。

 

 

 

SG组vs TPC组在OS上显示出了并不显著的差异（13.9 vs 12.3个月；HR=0.84；P=0.143）；相较于TPC组，SG组的ORR（21% vs 14%）和临床获益率（34% vs 22%）更高，两组中位缓解持续时间分别为 7.4个月vs 5.6个月。

 

 

 

总体而言，SG组有74%的患者出现≥3级的不良事件（AE），TPC组有60%的患者出现了≥3级的不良事件；SG组vs TPC组中性粒细胞减少（51% vs 39%）和腹泻（10% vs 1%）最为常见。两组患者中因AE导致停药的患者比例较低，SG与TPC组分别为6% vs 4%。SG组有1例与治疗相关的死亡；TPC组中患者没有出现治疗相关的死亡。

 

 

结论：与单药化疗相比，SG具有统计学意义、临床意义的PFS获益，并且在治疗选择有限的HR+/HER2-内分泌耐药、不可切除的局部晚期或MBC患者中具有可控的安全性。

 

 

TROP-2是一种与HER2相似的跨膜蛋白，存在可被识别的胞外结构域，在乳腺癌中的表达高达80%，戈沙妥珠单抗是全球首个被批准的靶向TROP-2的ADC，于2020年4月22日获得FDA加速批准上市用于二线及以上转移性三阴乳腺癌的治疗。在先前的Ⅰ期和Ⅱ期研究中，SG在晚期HR+/HER2-乳腺癌中已经展示出了良好的疗效，今年ASCO会议上报道了SG针对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期TROPiCS-02临床研究。该研究对比了SG与医生选择的治疗方案（TPC）在接受过CDK4/6抑制剂、内分泌治疗和化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后线治疗中的疗效。结果显示，SG组的中位PFS和ORR均高于TPC组，可降低患者34%的疾病进展或死亡风险。尽管总生存的数据尚未成熟，但是KM曲线显示，SG组和对照组的生存已经显现出差异，体现出未来OS获益的趋势。

 

目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是不伴内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌标准的一线治疗方案，但进展后的最佳治疗策略仍不明确，尤其是经历过多线解救治疗后的患者可选择的药物有限且疗效不佳。HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗仍然存在巨大的未被满足的临床需求。

 

TROPiCS-02的入组人群当中，患者内脏转移的比例高达95%，且几乎均为CDK4/6抑制剂经治人群，60%的患者CDK4/6抑制剂的治疗不超过1年，67%的患者曾接受过PARP抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂的靶向治疗，所有患者均接受过化疗，这都与当前临床实际相吻合。SG为CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗提供了新思路。此外，针对HR+/HER2低表达的DESTINY-Breast04研究也包含了类似的人群。未来将如何精准的选择ADC药物，如何更为精确的解释分子表达与药物疗效的关系，还需要进一步的探索。