前言：吡咯替尼是中国自主研发的小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。其I期临床结果在JCO上成功发表并特别配发社评，并于2018年成为我国首个凭借Ⅱ期研究获批上市的实体肿瘤药物；其Ⅲ期PHOEBE研究更是先后两次入选两大国际顶级学术会议口头报告专场（2020ASCO及2021SABCS），并被Lancet Oncology约稿发表。本文邀请中国医学科学院肿瘤医院马飞教授，结合PHOEBE研究中的病例，分析曲妥珠单抗原发耐药患者的吡咯替尼生存获益。

 

 

患者女，58岁，于2017年2月自检发现右乳肿物，长径约2cm大小，质韧，活动度差，触痛明显，无局部皮肤红肿、破溃，无乳头内陷及乳头溢液，未予重视及诊治。2017年7自觉肿物较前增大，行乳腺B超提示：右乳囊实性团块（BI-RADS 4b级），左乳结节（BI-RADS 3级）。病理提示：（右乳肿物穿刺）高级别导管内癌，伴粉刺样坏死，建议待肿物完整切除后评估浸润情况。遂于2017年7月27日行右侧乳腺癌改良根治术。

 

术后病理：（右乳）乳腺浸润性导管癌III级，伴高级别导管内癌（约占20%），局部坏死伴多灶状钙化，总体积2*1.5*1cm，脉管内见癌栓，未见明确神经侵犯，乳头及肿物表面未受累及，近胸面切缘净，腋窝淋巴结内未见癌转移（0/16）;周围乳腺未见特殊改变。免疫组化：ER(-)，PR(-)，C-erbB-2(3+)，Ki-67（60%）。

 

 

 

患者参加PHOEBE研究后分入试验组，于2018年06月21日始服用吡咯替尼及卡培他滨，2018年8月2日第2周期末疗效评价为PR，之后定期复查PR至今在组。

 

 

PHOEBE研究是由中国工程院院士、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）主任徐兵河院士牵头的吡咯替尼Ⅲ期临床试验，PHOEBE研究探索了吡咯替尼联合卡培他滨在晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗中的疗效与安全性。

 

2021年SABCS上更新了PHOEBE研究的最终生存数据，截至总生存分析时，吡咯替尼组及拉帕替尼组中位随访时间分别为33.2个月（95%CI，31.4-34.2）和31.8个月（95%CI，31.2-34.1）。吡咯替尼组134例患者与拉帕替尼组132例患者相比，OS分别为未达到（95%CI，34.0-NA）vs 26.9个月（95%CI，22.4-NA），总死亡风险减少31%（HR 0.69，95%CI：0.48-0.98，P=0.019）。PFS分别为12.5个月（95%CI，9.8-13.8）vs 5.6个月（95%CI，5.5～7.0），进展或死亡风险降低52%（HR 0.48，95%CI：0.37～0.63，P<0.0001）。PHOEBE研究对OS的更新分析夯实了吡咯替尼加卡培他滨作为HER2阳性乳腺癌晚期二线的标准治疗地位。

 

△PHOEBE研究总生存K-M曲线

 

△PHOEBE研究无进展生存K-M曲线

 

 

以此例患者为例，PHOEBE研究中对于曲妥珠单抗原发耐药的定义是更为严格的，其定义为曲妥辅助治疗后6个月内复发或使用曲妥治疗转移性肿瘤后3个月内出现进展。此患者在曲妥珠单抗辅助治疗阶段3个月内进展，是比较典型的曲妥珠单抗原发耐药患者。患者在2018年06月21日开始服用吡咯替尼联合卡培他滨，至今已超过3年9个月，第2周期末疗效评价为PR后，疗效始终维持。PHOEBE研究中，针对曲妥珠单抗耐药患者的亚组分析也显示，吡咯替尼组中位PFS为9.6个月，对比拉帕替尼组6.8个月（HR 0.58，95%CI：0.35-0.98），吡咯替尼组患者PFS显著获益。而9.6个月的PFS，从数值上看也是目前在原发耐药人群中报道的最佳结果。综合PHOEBE研究的结果和临床使用感受，吡咯替尼是曲妥珠原发耐药患者非常好的治疗选择。

 

△PHOEBE研究曲妥珠单抗耐药亚组PFS K-M曲线

 

 

首先，此亚组样本量过少，仅69例，且事件数少，两组分别仅为18及16例事件数，从统计角度不足以说明在曲妥耐药患者中是否有OS获益。

 

其次，从此亚组的OS结果看，虽在18个月后生存曲线开始重叠，但前期访视已观察到两曲线的分开趋势，且第20个月后删失患者数量较多。加之后续对照组进展后一部分采取了吡咯替尼方案治疗，也影响了数据上吡咯替尼组OS获益的体现。综合总人群中的OS获益明确，并不能仅仅因为目前的亚组分析而否定吡咯替尼在曲妥珠原发耐药人群的治疗价值。

 

△PHOEBE研究曲妥珠单抗耐药亚组OS K-M曲线

 

 

首先我们需要明确任何抗肿瘤药物，患者发生耐药是个不可避免的过程，导致耐药的分子机制既往研究很多，比如胞外段HER2蛋白N端自我切割，产生胞外段缺失的p95HER2结构域；黏蛋白4(MUC4)表达上调，阻碍曲妥珠单抗识别与结合的HER2表位；以及胞内段旁路激活，如IGF-R1信号上调激活PI3K/Akt及Ras通路，降低对曲妥珠单抗的反应；PI3K-AKT通路组成性活化等，但以上研究到目前为止都未能真正对临床有指导价值，所以仍需临床前的研究探索对于曲妥珠单抗耐药，尤其是原发耐药有指导意义的生物标记物。

 

其次对于原发耐药和继发耐药的后续治疗策略目前相对证据不足，例如拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼、T-DM1在晚期的研究都不同程度纳入了曲妥珠单抗经治的患者，但以上药物的研究均未对曲妥珠单抗原发耐药患者去做单独的亚组分析，所以到目前为止我们尚不清楚，以上药物对于原发耐药患者的真正获益。因此有必要对曲妥珠单抗原发耐药患者的后续治疗选择进行相关的临床研究探索。我们知道复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授正在牵头开展一项吡咯替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者的研究，期待该研究结果能够为曲妥珠单抗原发耐药人群的治疗选择带来更多答案。

 

专家简介

 

马飞教授

 

主任医师、教授、博士生导师

 

长江学者特聘教授

 

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

 

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

 

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委

 

国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

 

“健康中国”行动推进委员会入库专家

 

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

 

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

 

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

 

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

 

全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委

 

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

 

北京乳腺病防治学会副理事长

 

北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职

 

获得国家科技进步奖二等奖及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。