前言：吡咯替尼是中国自主研发的小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。凭借Ⅱ期研究结果于2018年8月获得附条件批准上市；两项Ⅲ期研究期中分析的结果先后荣登ASCO大会口头报告，并于2020年7月获得国家药监局完全批准。在2021年SABCS大会中，吡咯替尼续写华章，携PHOEBE研究更新数据，再次亮相国际舞台。本文邀请复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，结合PHOEBE研究亚组更新结果，对曲妥珠单抗耐药后治疗策略，做详细介绍和解读。

 

请您谈谈曲妥珠单抗原发耐药的定义？

 

曲妥珠单抗原发耐药并没有国际上标准化的定义，均是基于临床试验中入组的人群归纳总结，所以我们能够看到各个研究中对这一人群的定义有所差别。曲妥原发耐药的概念最早是由WONG H， et al在2011年提出的，总结为在曲妥辅助治疗期间或治疗结束12个月内诊断为复发，或一线曲妥治疗后8-12周或3个月内首次影像学评估时疾病进展[1]。目前国内CBCS指南划分的“曲妥珠不敏感人群”，和该篇文献的定义基本吻合。LUX-Breast 1[2]对于原发耐药的定义为辅助治疗结束后12个月内进展，或晚期阶段6个月以内进展。在吡咯替尼PHENIX和PHOEBE研究中，研究者采用更为严格的原发耐药定义：曲妥辅助治疗后6个月内复发或使用曲妥治疗转移性肿瘤后3个月内出现进展。

 

 

 

有哪些分子机制导致曲妥珠单抗耐药？克服耐药目前做了哪些探索？

 

临床上约有10%的患者是曲妥珠单抗原发耐药。导致耐药的分子机制有很多，比如HER2蛋白胞外段（N端）被金属蛋白酶切割，产生胞外段缺失的p95HER2；黏蛋白4 (MUC4) 表达上调，阻碍曲妥珠单抗识别与结合HER2的关键表位，导致曲妥珠耐药；以及HER2蛋白下游旁路通路激活，如IGF-R1 信号上调激活PI3K/AKT及Ras通路， 降低对曲妥珠单抗的反应。

 

克服耐药的主要方式是更换不同作用机制的药物，特别是胞内段和胞外段的全面抑制。早年抗HER2治疗药物有限，一些研究探索在曲妥基础上合并其他药物是否能够逆转耐药。PI3K抑制剂Buparlisib、Alpelisib；mTOR抑制剂依维莫司；免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗都在这方面做过尝试。但目前公布的数据大部分来自Ⅰ期或Ⅱ期研究，样本量较小，药物组合也没有取得令人满意的疗效。BOLERO-3研究是一项依维莫司/安慰剂+曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗曲妥耐药乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究，入组了569例患者，依维莫司组较安慰剂组mPFS延长1.2个月（7.00m vs 5.78m）[3]。生物标志物分析结果显示，只有PI3K信号通路过度活化的患者才能从联合依维莫司的治疗中获益[4]。

 

表1：入组包含曲妥珠单抗原发耐药人群的临床研究结果汇总

 

拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼、T-DM1在晚期的研究虽然都入组了既往曲妥珠单抗经治的患者，但遗憾的是这些研究并未根据曲妥是否耐药作为亚组进一步分析，无法直接对这部分人群的临床获益给出答案。值得注意的是，目前各研究生物标志物的探索性分析结果也未能取得一致结论。比如EMILIA研究生物标志物分析提示PI3K通路异常活化与拉帕替尼+卡培他滨疗效不佳相关（突变型N=39相比野生型N=87：mPFS 4.3m vs. 6.4m）[13]；但来自中国学者的一项研究显示，在入组的52名中国患者中，拉帕替尼联合卡培他滨的疗效与PIK3CA突变状态无关（HR = 1.01， P= 0.989）[14]。NALA研究两组样本的合并分析显示，PIK3CA突变的患者预后更差，野生型 vs. 突变型: HR = 0.81， mPFS 5.55m vs. 4.34m[15]。然而ExteNet研究中，PIK3CA突变患者却更能从奈拉替尼的延长治疗中获益，PIK3CA突变型HR=0.41， PIK3CA野生型HR=0.72[16]。我们自己中心在2011年也发表过这方面的研究，当时拉帕替尼在中国还没有上市，在接受拉帕替尼联合卡培他滨扩大用药计划（NCT00338247）的67名患者中，PI3K野生型患者获得了更高的肿瘤缓解率，但未转化成PFS和OS显著获益，PI3K通路异常激活的患者中位OS反而更长（19.5m vs 15.0m）[17]。目前该篇文章已被引用255次。综上所述，生物标志物的解读需要综合考虑多种因素，比如种族差异性、样本部位原发灶或转移灶、既往治疗等多种问题，肿瘤的异质性给逆转耐药的探索带来很大挑战。

 

2021年SABCS会议上，PHOEBE研究针对曲妥珠单抗耐药的亚组做了进一步分析，请您介绍相关结果。

 

在PHOEBE研究入组的267例患者中，包含69例曲妥原发耐药的患者，试验组30例，对照组37例。根据进一步随访的主要终点PFS的亚组分析，无论曲妥是否耐药，都能观察到患者可以从吡咯替尼联合卡培他滨的治疗中获益的趋势。曲妥耐药人群，吡咯替尼组中位PFS为9.6个月，对比拉帕替尼组6.8个月，HR值为0.58（95% CI 0.35-0.98），PFS获益趋势明显，9.6个月无进展生存，单从数值上来看是目前在原发耐药这一群体中报道的最佳结果。

 

由于本次数据分析截至时OS数据尚不成熟，吡咯替尼组ITT人群的中位OS尚未达到。曲妥耐药亚组人群中发生死亡的事件数较少，目前的样本量和事件数尚不足以看到在曲妥耐药人群中，两个治疗组总生存的显著性差异。但这不代表耐药亚组没有总生存获益，因为前期随访已经观察到两条曲线分开的趋势。如果在样本量足够的前提下，或许这种获益趋势可以转化成有统计学意义的提高。

 

图：PHOEBE研究PFS亚组分析

 

图：PHOEBE曲妥珠单抗耐药亚组OS和PFS

 

听说您正在牵头开展一项吡咯替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗耐药HER2阳性晚期乳腺癌患者的研究，您可以做简单介绍吗？

 

这是一项研究者发起的临床研究，纳入的都是曲妥珠单抗经治且原发耐药的患者，接受吡咯替尼联合卡培他滨的治疗。主要终点是研究者评估的PFS，共有17家中心参与入组。2019年6月首例患者开始研究治疗，目前已经完成100例患者入组。这是目前，专门针对中国曲妥珠耐药患者，样本量最大的一项研究，也非常具有探索价值。相信这项研究的结果可以回答目前临床实践中的很多问题。

 

 

专家简介

 

胡夕春教授

 

主任医师，教授，博士生导师

 

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任

 

临床试验机构常务副主任

 

ESMO乳腺癌Faculty Member

 

ABC5、ABC6 panelist

 

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

 

上海市化疗质控中心主任

 

中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

 

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

 

上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

 

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

 

中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员

 

参考文献：

 

[1]Wong H， Leung R， Kwong A， et al. Integrating molecular mechanisms and clinical evidence in the management of trastuzumab resistant or refractory HER-2? metastatic breast cancer. Oncologist. 2011. 16(11): 1535-46.

 

[2]Harbeck N， Huang CS， Hurvitz S， et al. Afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one previous trastuzumab treatment (LUX-Breast 1): an open-label， randomised， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016. 17(3): 357-366.

 

[3]André F， O&#39， Regan R， et al. Everolimus for women with trastuzumab-resistant， HER2-positive， advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised， double-blind， placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014. 15(6): 580-91.

 

[4]André F， Hurvitz S， Fasolo A， et al. Molecular Alterations and Everolimus Efficacy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Overexpressing Metastatic Breast Cancers: Combined Exploratory Biomarker Analysis From BOLERO-1 and BOLERO-3. J Clin Oncol. 2016. 34(18): 2115-24.

 

[5]Morrow PK， Wulf GM， Ensor J， et al. Phase I/II study of trastuzumab in combination with everolimus (RAD001) in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who progressed on trastuzumab-based therapy. J Clin Oncol. 2011. 29(23): 3126-32.

 

[6]Hurvitz SA， Dalenc F， Campone M， et al. A phase 2 study of everolimus combined with trastuzumab and paclitaxel in patients with HER2-overexpressing advanced breast cancer that progressed during prior trastuzumab and taxane therapy. Breast Cancer Res Treat. 2013. 141(3): 437-46.

 

[7]Pistilli B， Pluard T， Urruticoechea A， et al. Phase II study of buparlisib (BKM120) and trastuzumab in patients with HER2+?locally advanced or metastatic breast cancer resistant to trastuzumab-based therapy. Breast Cancer Res Treat. 2018. 168(2): 357-364.

 

[8]Guerin M， Rezai K， Isambert N， et al. PIKHER2: A phase IB study evaluating buparlisib in combination with lapatinib in trastuzumab-resistant HER2-positive advanced breast cancer. Eur J Cancer. 2017. 86: 28-36.

 

[9]Jain S， Shah AN， Santa-Maria CA， et al. Phase I study of alpelisib (BYL-719) and trastuzumab emtansine (T-DM1) in HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) after trastuzumab and taxane therapy. Breast Cancer Res Treat. 2018. 171(2): 371-381.

 

[10]Loi S， Giobbie-Hurder A， Gombos A， et al. Pembrolizumab plus trastuzumab in trastuzumab-resistant， advanced， HER2-positive breast cancer (PANACEA): a single-arm， multicentre， phase 1b-2 trial. Lancet Oncol. 2019. 20(3): 371-382.

 

[11]Bian L， Wang T， Zhang S， Jiang Z. Trastuzumab plus capecitabine vs. lapatinib plus capecitabine in patients with trastuzumab resistance and taxane-pretreated metastatic breast cancer. Tumour Biol. 2013. 34(5): 3153-8.

 

[12]Updated overall survival results from the phase 3 PHOEBE trial of pyrotinib versus lapatinib in combination with capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer .

 

[13]Baselga J， Lewis Phillips GD， Verma S， et al. Relationship between Tumor Biomarkers and Efficacy in EMILIA， a Phase III Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2016. 22(15): 3755-63.

 

[14]Xu BH， Jiang ZF， Chua D， et al. Lapatinib plus capecitabine in treating HER2-positive advanced breast cancer: efficacy， safety， and biomarker results from Chinese patients. Chin J Cancer. 2011. 30(5): 327-35.

 

[15]Saura C， Matito J， Oliveira M， et al. Biomarker Analysis of the Phase III NALA Study of Neratinib + Capecitabine versus Lapatinib + Capecitabine in Patients with Previously Treated Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2021. 27(21): 5818-5827.

 

[16]Chia S， Martin M， Holmes FA， et al. PIK3CA alterations and benefit with neratinib: analysis from the randomized， double-blind， placebo-controlled， phase III ExteNET trial. Breast Cancer Res. 2019. 21(1): 39.

 

[17]Wang L， Zhang Q， Zhang J， et al. PI3K pathway activation results in low efficacy of both trastuzumab and lapatinib. BMC Cancer. 2011. 11: 248.