本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考

 

编者按：新一期“诺华NET之声”又和大家见面了。本期栏目中，中日友好医院的谭煌英教授将介绍和点评其研究团队发表的一项将5%的Ki-67指数作为pNETG1/G2分类界值的研究；上海交通大学附属第一人民医院的龙江教授将对一篇“判断胰腺神经内分泌肿瘤预后的生物标志物”的文章进行点评；此外，我们还将介绍一项来自北京大学肿瘤医院沈琳院长及其团队利用血清生物标志物进行胃肠胰腺神经内分泌癌预后判断的研究；以及一项对伴淋巴管侵犯的直肠神经内分泌小肿瘤进行淋巴结转移危险因素分析的研究；最新版WHO胃肠神经内分泌肿瘤分类及生长抑素受体2和5的免疫组化表达以及177Lu-DOTATATE治疗转移性神经内分泌肿瘤老年患者的研究。欢迎各位读者交流讨论。

 

 

 

 

 

 

高分化胰腺神经内分泌肿瘤的病理分类（pNET）主要基于Ki-67指数。然而，目前关于pNETG1/G2分类的争议比比皆是。

 

该研究回顾性地分析了153名在中日友好医院住院的pNETG1/G2患者的临床病理资料。通过使用受试者工作特征曲线（ROC）下面积以确定pNETG1/G2分类的Ki-67临界值，并使用生存分析来比较pNETG1/G2的临床预后。

 

在本研究中，52.3%为男性。中位年龄为49（18-81）岁，临床类型为pNETG1（n = 38）和pNETG2（n = 115）。根据ROC曲线，划分pNETG1/G2的Ki-67指数最佳截止值为5.5%。当Ki-67指数为5%时，pNETG1（n = 101）和pNETG2（n = 52）在总生存率（P = 0.001）和无病生存率（P = 0.013）方面存在显著的差异。然而，当Ki-67指数为3%时，pNETG1和pNETG2之间的总生存率（P = 0.378）或无病生存率（P = 0.091）不存在显著差异。此外，多变量分析表明，修订后的病理等级是导致pNET患者死亡和术后复发的独立风险因素（P = 0.003和0.014；危险比（HR）= 4.005和2.553）。

 

因此，建议以Ki-67指数（5%）作为区分pNETG1/G2的分界值，新的Ki-67指数分界值（5%）比以往的Ki-67指数分界值（3%）更能预测pNET死亡率和术后复发。

 

 

 

 

 

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）是一组起源于胰腺神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可呈惰性生长，也可表现出侵袭、远处转移等恶性病变的行为，约占胰腺恶性肿瘤的2%-10%。根据激素分泌是否引起临床症状，其可分为功能性与非功能性肿瘤。根据分化程度，亦可分为高分化的神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumors， pNETs）及低分化的神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC）。

 

胰腺神经内分泌肿瘤的病理分级及临床分期，对临床医生选择合适的治疗方案、判断预后及预测术后复发有着重要意义。准确的病理诊断除了需要经验丰富的病理科医生外，更需要准确的、适合于临床的判断标准。世界卫生组织（WHO）在消化系统肿瘤分类标准（2010年版）中采用Ki-67指数作为胃肠胰NENs病理分级的重要参考指标。随着研究不断深入，WHO在消化系统肿瘤分类标准（2019年版）明确了NETG3的分类。根据恶性程度，将pNETs分为NETG1、NETG2、NETG3，pNEC不再进行分级。除此之外，对pNET G1/G2基于Ki-67指数的界定标准也由2010年的≤2%调整为<3%，弥补了之前存在>2%且<3%界定灰区的缺陷。病理分级的划分主要根据Ki-67指数，但关于pNETG1与pNETG2划分目前存在争议。

 

该研究为进一步探索pNETs G1/G2的cut-off值，回顾性分析了153例定期随访的pNETs患者的预后情况。根据2019年WHO的标准进行分类，其中有38例pNETG1和115例pNETG2。根据ROC曲线，pNETG1/G2分类的最佳cut-off值为5.5%。分别用Ki-67 5%和3%作为pNETG1/G2分类的cut-off值对153例患者进行分类并作生存分析，结果显示所有的中位OS和中位PFS均未达到，但当Ki-67指数为5%时，pNETG1（n=101）和pNETG2（n=52）的OS和PFS存在显著差异（P = 0.001，HR=4.413）。当Ki-67指数为3%时，pNETG1和pNETG2的OS和PFS均无显著差异（P = 0.378，HR=1.736）。此外，多因素分析表明，修订后的病理分级是pNET患者死亡和术后复发的独立危险因素。因此，研究者提出使用Ki-67指数5%来作为pNETs G1/G2分类的cut-off值，认为与Ki-67指数为3%相比，Ki-67指数5%能较好地预测pNET的死亡和术后复发。

 

该研究聚焦于pNETs G1/G2的分类标准，基于临床数据进行回顾性分析，发现区分pNET G1/G2的最佳cut-off值为5.5%。考虑现有指南建议病理科医生采用目视检查手工计数Ki-67，以5.5%作为cut-off值在临床操作中比较困难。因此，建议采用Ki-67 5%对pNETG1/G2进行分类。相较于WHO 2019年分类标准使用的3%，Ki-67 5%在OS和PFS均能更显著的区分pNET G1和pNET G2，也能更好的预测患者的生存情况。

 

除此之外，该研究在预测术后复发模型方面也进行了一定探索，在153例pNETs患者中，筛选出的68例早期手术患者，选择DFS作为观察终点进行多因素分析。结果提示术后pNETs复发的高危因素为淋巴结阳性、手术切缘阳性和病理分级G2，且使用Ki-67指数5%区分pNETG1/G2，与使用Ki-67指数3%相比，能更好地预测pNETs术后复发情况。

 

该研究提出的pNETs病理分级新标准基于临床真实数据，可为临床医生选择合适的治疗方案、判断预后提供有效帮助。但该研究仍存在一定的局限性，回顾性研究不可避免地会出现信息缺失和回忆偏倚。另外，样本量较小，今后有必要进一步开展多中心、前瞻性、大样本的研究加以证实。

 

 

 

胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）是一个多样化的恶性肿瘤群体，具有组织学异质性和高度可变的临床结局。我们通过搜索PubMed数据库对pNETs的潜在预后生物标志物进行了系统回顾。共对472篇稿件进行了详细审查，有52项多变量研究符合 “肿瘤标志物预后研究报告建议 ”（REMARK）提出的纳入标准。这些研究总共分析了53个独特的靶点，其中36个与生存有统计学上的关联。

 

 

 

 

 

pNENs是最常见的神经内分泌肿瘤之一，也是第二常见的胰腺恶性肿瘤，具有空间和时间异质性，且可表现出惰性和高侵袭性并存。该文通过搜索PubMed数据库，系统分析综述了与pNENs预后相关的生物标志物，共检索472篇文献，其中52项研究符合 REMARK（Reporting Recommendations for Tumor Marker Prognostic Studies）标准，找到36个与生存相关的预测因子，并分为以下五类：

 

1、遗传和表观遗传分子标记物：端粒选择性延长（ ALT ）激活与较差的生存期相关，DAXX突变与肿瘤复发相关；DAPK1，TIMP3， PAX5等过甲基化与预后不良有关；DNA损伤修复相关分子(MGMT，p21，ATM和CHK2)与生存相关。

 

2、基于免疫组化的免疫相关标记物：肿瘤内FoxP3+ T细胞，TAMs （CD68+CD163+)，肿瘤浸润中性粒细胞(CD15+)和肿瘤浸润血小板(CD42b+)与低生存率相关。而三级淋巴管结构的存在与生存期延长相关。

 

3、pNENs相关的血清标记物：嗜铬粒蛋白A (CgA)和NSE升高与总生存率降低有统计学相关性，但是由于没有统一标准的正常值，存在偏倚。

 

4、其它外周血标记物：手术切除或治疗前较高的中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)与生存率降低相关；而淋巴细胞/单核细胞比率(LMR)与高生存期相关。循环肿瘤细胞(CTCs) ≥1与PFS和OS降低相关。

 

5、其它细胞相关标记物：HMOX-1启动子区多态性和HSP90（应激蛋白）表达增加与低生存率相关。α-internexin表达减少和CK19表达增加（结构蛋白）与低生存率相关。UCH-L1、STK33和VEGFR3（信号蛋白）也与生存相关。

 

该文章比较全面的分析了胰腺神经内分泌肿瘤的预后因子（标志物），但缺乏前瞻性大队列的数据，均为回顾性统计，证据级别仍需提高，且缺乏能够指导临床诊疗策略的生物标记物，由于pNENs患者带瘤生存期较长，如何规范治疗的方法和步骤极为关键，也是后续研究突破的方向。

 

 

 

胃肠胰神经内分泌癌（GEP-NEC）是一个主要的研究热点，但应用生物标志物指导其预后和处理尚不理想。常规血清生物标志物、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原19 - 9（CA199）的临床价值值得审查。

 

该研究对北京大学肿瘤医院提供的基线NSE、CEA、CA199水平诊断为GEP-NEC的患者进行回顾性研究。通过卡方检验、Kaplan-Meier分析以及单因素和多因素Cox回归分析研究生物标志物与预后之间的关系。

 

研究共入组640例GEP-NEC患者。NSE、CEA和CA199分别在59.5%、28.5%和21.3%的人群中升高。NSE越高，中位总生存期（OS）越差（17.0个月vs未达到，风险比 [HR] = 2.77 (2.06，3.73)，P < 0.001），CEA和CA199越高的患者也是如此。多因素分析证实NSE和CA199与OS独立相关。基线NSE水平和NSE缓解可以预测一线依托泊苷加顺铂（EP）治疗患者的OS和反应。此外，我们结合NSE/CEA/CA199将GEP-NEC分为新的亚组，即腺癌样NEC（ALN）、神经内分泌样NEC（NLN）和三正常NEC（TNN）。三组患者具有独特的临床病理学特征和预后（21.0个月vs 17.1个月vs未达到，P < 0.001）。EP方案仍然是NLN/TNN的优先治疗选择，而ALN倾向于“腺癌样化疗”。

 

结果发现NSE、CEA或CA199升高在GEP-NEC患者中很常见，并独立提示预后不良。基于血清生物标志物的亚型提示了有意义的临床影响和适当的治疗方法，阐明了表征GEP-NEC预后的有前景的方法。

 

 

 

 

小的直肠神经内分泌肿瘤（NETs）由于转移和复发的风险低，通常采用局部切除（内窥镜或经肛门切除）的方法。然而，切除的标本中的淋巴血管侵犯的临床意义仍有争议。这项研究旨在分析根治性切除术后经组织病理学检查证实的淋巴结转移的频率和风险因素。

 

研究回顾了2001年至2019年期间在韩国四个学术医疗中心诊断为直肠癌的750名患者的记录。对有淋巴管侵犯的小肿瘤（≤1.5厘米）进行分析其组织病理学证实的淋巴结转移的频率和相关风险因素。

 

在750名患者中，有75名患者的肿瘤较小（≤1.5厘米），且有淋巴血管侵犯，其中31名患者只接受了内镜切除，44名患者接受了额外的根治性手术。在41例接受手术且数据可用的患者中，区域淋巴结转移率为48.8% (20/41)。在多变量分析中，Ki-67指数（比值比，6.279；95%CI：1.212～32.528；P = 0.029）是淋巴结转移的独立危险因素。在平均37.7个月的随访期间，手术组仅检测到1例复发。根治性切除和局部切除之间的总生存期无显著差异（P = 0.332）。

 

综上所述，伴有淋巴血管浸润的直肠NETs显示了显著较高的区域淋巴结转移率，即使其体积较小（≤ 1.5 cm）。

 

 

 

 

 

2019版世界卫生组织（WHO）胃肠道肿瘤分类定义了高分化的3级神经内分泌肿瘤，以及混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MINEN），并将杯状细胞类癌归类为杯状细胞腺癌。生长抑素受体（SSTRs）的表达是生长抑素类似物治疗的基础。目前，仅有少数研究分析了SSTRs在胃肠道神经内分泌肿瘤（NENs）中的免疫组化反应性。本研究旨在评价SSTR2和SSTR5在胃肠道NENs和杯状细胞腺癌中的免疫组化表达以及这些标志物与临床和形态学因素的相关性。

 

该研究纳入2008年1月至2018年12月诊断为NEN的67例患者和已诊断为杯状细胞类癌的4例腺癌患者。根据2019年WHO分类对肿瘤进行重新分类。所有病例均进行嗜铬粒蛋白A、突触素、ki-67的免疫组织化学染色、p53、SSTR2、SSTR5检测。

 

结果显示，与G3癌相比，G1和G2神经内分泌肿瘤更常见SSTR2阳性（P < 0.0001）。此外，33.3%的神经内分泌癌和2例低级别腺癌前杯状细胞类癌为SSTR2阳性。与高分化神经内分泌肿瘤相比，神经内分泌癌的SSTR2和SSTR5表达显著降低（分别为P = 0.0130；P = 0.0437）。肿瘤早期SSTR2表达为100%，多于晚期（55.6%；P = 0.0011）。

 

结果证明SSTR2表达的减少与增加恶性度和肿瘤分期相关。SSTR2在神经内分泌癌和腺癌前杯状细胞类癌中的阳性表达为生长抑素类似物治疗与手术和化疗相关的益处提供了证据。

 

 

 

 

 

目前，177Lu-DOTATATE在老年晚期神经内分泌肿瘤（NET）患者中的安全性和疗效尚不十分清楚。这项研究纳入了年龄≥70岁且接受177Lu-DOTATATE治疗的患者。评估了毒性、健康相关生活质量（HRQoL）、客观缓解、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。采用Kaplan-Meier法分析基线特征与PFS和OS之间的关系。使用Cox比例风险模型进行单变量分析。

 

研究共纳入71例患者（76.1%为原发部位为中肠）。诊断时的中位年龄和177Lu-DOTATATE治疗时的中位年龄分别为70岁和74岁。大多数（78.9%）患者完成了4个周期的177Lu-DOTATATE治疗。具有临床意义的骨髓抑制罕见（2.8%）。HRQoL无恶化，疾病特异性担忧（disease-specific worries）显著改善（P = 0.029）。66例患者的放射学缓解评估可用。部分缓解、疾病稳定和疾病进展分别为10例（15.2%）、52例（78.8%）和4例（6.1%）。中位PFS和OS分别为36.0和47.0个月。基线碱性磷酸酶升高与PFS（P = 0.002）和OS（P = 0.006）较差相关。

 

结果表明，接受177Lu-DOTATATE治疗的 ≥ 70岁晚期NET患者的疗效和毒性特征与更广泛的NET人群相似，HRQoL未恶化。

 

 

 

 

专家简介

 

谭煌英教授

 

中日友好医院中西医结合肿瘤内科 主任医师  教授

 

北京中医药大学/北京协和医学院 博士生导师

 

中国抗癌协会胰腺癌专委会神经内分泌肿瘤学组副组长

 

中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员

 

中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会常委

 

中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委

 

中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会委员

 

北京中西医结合学会第七届肿瘤专业委员会委员

 

中日医院神经内分泌肿瘤诊疗中心负责人

 

CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南2021副组长

 

专家简介

 

龙江教授

 

上海交通大学附属第一人民医院胰腺外科主任

 

中国抗癌协会青年理事会副理事长

 

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

 

上海市医学会普外分会胰腺学组委员

 

上海市抗癌协会实体瘤聚焦诊疗专委会副主任委员

 

上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤青年学组组长

 

中国抗癌协会大数据和真实世界研究专委会常委

 

中国抗癌协会人工智能专委会委员

 

中国抗癌协会科普专业委员会常委