2021中华肺癌大会于2021年10月9~10日在四川省成都市召开，本次大会遵循先进性、学术性和实用性的原则，采用高峰论坛、特邀演讲、专题报告、多学科病例讨论等形式进行学术交流。北京协和医院张力教授介绍了激素抵抗型免疫相关不良事件（irAEs）的处理策略。
免疫检查点抑制剂（ICI）治疗所致的irAEs可累及内分泌器官、皮肤、胃肠道、肺脏、肝脏、肾脏、心脏和骨骼肌肉系统等多个系统。糖皮质激素是处理irAEs的核心，然而临床发现的部分irAEs属于激素抵抗型（steroid-refractory)的irAE。
免疫抑制剂在人体各系统的潜在毒性
什么是激素抵抗型的irAE？
激素抵抗型的irAE尚无明确定义，通常具有三个特征：初始使用高剂量激素后因症状无改善或激素减量时症状复燃，需重新加大激素剂量，需额外加用其他免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、麦考酚酯）和/或加大激素剂量仍不能避免患者死亡。
目前缺乏可靠的生物标志物预测激素抵抗型irAEs的发生，ASCO指南仅推荐免疫相关性结肠炎内镜检查发现溃疡作为激素抵抗和英夫利昔单抗早期干预的预测指标。
克服危重型或难治性irAEs才能确实提高irAEs的管理成功率，皮质类固醇激素是严重irAEs的主要治疗方式，对于激素抵抗型irAE，需要额外配合使用其他免疫抑制剂药物。以CSCO指南对免疫相关性肝脏、胃肠和肺毒性的处理为例，CSCO指南对于这些器官发生的激素抵抗型irAE均推荐在激素无效后加用其他免疫抑制剤。
激素抵抗型irAEs的主要治疗方案
在激素无效的情况（≧3天症状仍持续）下，对于irAEs的处理可以考虑以下三种方案：
①升级治疗（激素加量）；
②免疫调节剂：丙种球蛋白（5天）；
③免疫抑制剂：英夫利昔单抗（5mg/kg，第1、2、6周）、麦考酚酯（1g，2次/日）、他克莫司以及其他药物 [IL-6抗体（托珠单抗）、CTLA-4激动剂（阿巴西普）、抗CD52抗体（阿伦单抗）、CD20单抗（利妥昔单抗）、整合素、血浆置换、抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）等]。
治疗方案
2020年Nat Rev Clin Oncol的一篇文章指出，irAEs的发病机制不同，即使同一个受累器官，其组织病理学表型可能也会存在差异，irAEs的个性化治疗可基于病理学表型。文章推荐了个性化治疗模式：靶向适应性免疫治疗、靶向固有免疫系统（固有淋巴细胞，宿主微生物）、靶向细胞因子治疗和靶向信号通路治疗。
irAE个性化治疗推荐
不同器官激素抵抗型irAEs的处理方式
报告分别介绍了皮肤、胃肠、肝脏、肺、神经和心脏等不同器官系统的激素抵抗型irAEs的处理方式。
皮肤毒性
银屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等均可呈危重型或难治性不良反应，激素治疗是首选；硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、四环素类抗生素、达普松和烟酰胺可以作为激素替代药物。
对急性期严重银屑病，可以考虑英夫利昔单抗、IL-1阻断剂、IL-23、IL-17和IL-12单抗，合并关节疼痛时考虑使用激素。皮肤血管炎推荐用CD20单抗。
危重型或难治性肝脏毒性
抗胸腺细胞球蛋白ATG可作为激素无效时的推荐治疗，但不推荐或谨慎推荐使用英夫利昔单抗。
危重型或难治性胰腺炎：考虑麦考酚酯。
危重型或难治性腹泻/结肠炎
CSCO指南指出G3-4腹泻无需等待肠镜即可开始激素治疗，如48h激素无效考虑加用英夫利昔单抗；如果仍无效，可考虑α4β7整合素拮抗剂维多珠单抗，少有建议麦考酚酯。
严重肠炎的处理：对于长期使用激素效果差的难治性腹泻/结肠炎，需要尽快肠镜检查，首先排除感染，如巨细胞病毒（CMV）和难辨梭杆菌等继发感染。对于难治性腹泻/结肠炎，尤其是英夫利昔单抗效不佳时，可以尝试使用IL-6抑制剂、环孢霉素、那他珠单抗、IL-1抑制剂、IL-17单抗、IL-23单抗及IL-2单抗等。
危重型或难治性肺毒性
临床上仍有10-15%患者对激素不敏感，治疗2d无好转加用免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、麦考酚酸或环磷酰胺等）；也可使用免疫球蛋白、IL-6抑制剂等，必要时给予ICU支持。
推荐常规进行支气管镜检查，不仅可以纠正经验治疗的偏差，而且有望查清可能存在的病原菌。
危重型或难治性神经毒性
神经系统的irAE包括重症肌无力、格兰巴雷综合症、无菌性脑膜炎和横断性脊髓炎等。对于重症肌无力，激素效果不佳时，给予免疫球蛋白0.4g/kg/d或血浆置换5d。
危重型或难治性心脏毒性
激素治疗24h无改善时，加用ATG、英夫利昔单抗等。可考虑使用抗病毒治疗、免疫球蛋白或透析等。但要警惕：英夫利昔单抗与心衰有关，中-重度心衰者禁用。
心脏起搏器植入和心内科专科治疗对于改善预后最为重要。部分心肌炎的患者尽管在激素冲击治疗后心肌酶稳步下降，后续仍可出现恶性心律失常导致死亡，活检也证实心肌内存在未控制的炎症。免疫抑制剂可能是成功的关键。
难治性irAEs的个性化治疗流程
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