在2021年ESMO大会前列腺癌口头报告专场中，ARCHES研究中位随访44.6个月的OS结果终于揭晓，恩扎卢胺+ADT治疗mHSPC可相较ADT显著降低34%的死亡风险。ARCHES研究的OS阳性结果既在情理之中，也有意料之外，还有更长久的期待。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院杨勇教授、北京大学第一医院何志嵩教授为您解读ARCHES研究的OS结果，以及恩扎卢胺等新型内分泌治疗带来的mHSPC治疗格局变化。
肿瘤瞭望：ARCHES研究已报道达到主要终点rPFS，这次ESMO大会公布该研究的关键次要终点OS也获得了阳性结果，您如何看待恩扎卢胺治疗mHSPC患者的疗效和安全性？
杨勇教授：ARCHES研究入组患者中既有高负荷、低负荷，也有骨转移、内脏转移，基线情况比较复杂；而且研究揭盲后，有180例（31.3%）的安慰剂组患者交叉至恩扎卢胺治疗。既往已经报道达到了主要终点，恩扎卢胺+ADT相较于安慰剂+ADT可显著改善患者rPFS（NR vs 19.45个月，HR 0.39，P＜0.001）。我们知道mHSPC患者的OS比较长，这次ESMO大会更新的数据中，恩扎卢胺组和安慰剂组OS均未达到，但恩扎卢胺组的死亡风险可显著降低34%（NR vs NR，HR 0.66，P＜0.0001），3年OS率（77.88% vs 68.95%）和4年OS率（70.61% vs 57.01%）均有提高，这是我们非常期待的结果。
图1.ARCHES研究：ITT人群的总生存K-M曲线
在ARCHES研究中，恩扎卢胺的安全性表现良好，任何级别TEAE与单独ADT十分接近（90.9% vs 87.7%）。恩扎卢胺的安全性优势主要在于无需长期服用激素，而降睾酮治疗本身会产生代谢紊乱等激素相关副作用。反观LATITUDE研究，主要针对高负荷、高侵袭性的高危患者，专家在研究设计时未纳入中低危患者，也是考虑到阿比特龙需要联合强的松，其激素相关副作用可能会影响总生存期。
总体上，无需联合激素治疗的恩扎卢胺安全性良好。当然，大家也会关注到恩扎卢胺治疗过程中的特殊不良事件癫痫，实际上恩扎卢胺本身不会有脑损伤作用，通常是由于脑血管疾病、癫痫病史诱发所导致。临床中多数癫痫病史的患者应谨慎用药，而大多数脑血管疾病患者并无大碍。恩扎卢胺更常见的副作用是疲劳，这也是多数AR抑制剂的常见副作用，患者一般均可耐受。
肿瘤瞭望：在ENZAMET研究中，恩扎卢胺获益似乎更倾向于低肿瘤负荷患者。那么在ARCHES研究中，低负荷和高负荷患者的获益情况如何？请您介绍一下该研究的亚组分析情况。
杨勇教授：ENZAMET研究的开展要早于ARCHES研究，其对比的是恩扎卢胺+睾酮抑制和比卡鲁胺+睾酮抑制，因为当时指南对mHSPC的推荐主要是雄激素全阻断治疗，后来的研究发现比卡鲁胺的获益并不大。ARCHES研究的设计是比较符合当前主流的治疗标准。这项研究也预设了根据肿瘤负荷进行分层分析。结果显示，低负荷和高负荷肿瘤患者都有获益。
实际上，此前ENZAMET研究显示倾向于高负荷肿瘤获益（HR：0.43 vs 0.80，校正后并无交互作用，P=0.14）；而LATITUDE研究入组患者则主要是高危患者（GS≥8，骨转移≥3处或有内脏转移）。整体上，高负荷患者从强化治疗中的获益更明显，而低负荷等偏向于低危高龄（年龄75岁以上）的患者可能仅仅给予单独ADT就足够了。
图2.ARCHES研究：总生存亚组分析
然而，我们从ARCHES研究的亚组分析来看，各亚组的获益趋势基本一致，尤其是低负荷、高负荷肿瘤均可获益，降低死亡风险程度一致（HR 均为0.66），这是非常值得肯定的。内脏转移转移患者（HR 1.16）是唯一获益不太明显的人群，但这类肿瘤恶性程度更高，对AR抑制剂的疗效整体都不太好，临床上可能更倾向于联合阿比特龙或多西他赛，或两者序贯治疗，或者需要寻找潜在的治疗靶点。
因此，ARCHES研究的亚组分析提示我们，低负荷、高负荷mHSPC均可从恩扎卢胺治疗中获益；而临床中需要将内脏转移患者区分出来，以更好地指导精准治疗。
《肿瘤瞭望》：STAMPEDE、CHAARTED等研究确立了化疗（多西他赛）成为mHSPC的标准治疗；近年来，不同类型的AR通路药物也成为了新的治疗选择。ARCHES研究在mHSPC一系列的临床研究表现如何？相较于其他mHSPC治疗研究有何差异？
何志嵩教授：很高兴与大家分享今年ESMO大会中前列腺癌治疗领域的新研究数据，其中ARCHES研究是大家比较关注的一项研究。在疗效方面，两年前ARCHES研究已经报道达到主要终点，恩扎卢胺+ADT可相较于单独ADT显著改善患者的rPFS，当时大家对其关键次要终点OS充满期待。本次ESMO大会中首次报道了随访44个月的最新OS结果，数据非常漂亮，试验组相较于对照组的OS HR为0.66，这意味着恩扎卢胺+ADT可以降低患者34%的死亡风险。从目前来看，恩扎卢胺在的OS获益数据与阿比特龙、多西他赛化疗的结果相近。因此，我们对治疗转移性激素敏感阶段前列腺癌的治疗又增加了一个非常好的选择。
此外，从亚组分析中我们可以看到，整体上各亚组的获益趋势是一致的，尤其是低负荷、高负荷肿瘤患者均可获益；仅有软组织转移和内脏转移的患者获益不太明显。实际上，对于新诊断的转移性前列腺癌，如果是以软组织转移或内脏转移为首要表现，这部分患者往往有神经内分泌分化倾向，因此并不适合在雄激素受体通路上进行加强治疗，他们更应该选择铂类化疗。所以我认为本次ARCHES研究的结果中规中矩，其OS阳性结果基本是意料中的，为我们增加了一个新的mHSPC治疗选择。
纵观已经报道的mHSPC强化治疗相关研究来看，ARCHES研究与CHAARTED研究、LATITUDE研究，TITAN研究以及多期多臂的STAMPEDE研究数据相差不是太多，毕竟都是在ADT基础上进行不同类型的强化治疗。但是整体上，恩扎卢胺等新型内分泌治疗的OS数据还不成熟。
表1. mHSPC强化治疗相关研究的OS汇总
《肿瘤瞭望》：强化治疗已经成为mHSPC的主要策略，但还没有形成标准。您如何看待像ADT+化疗+新型内分泌治疗这种强化模式？将恩扎卢胺提前到mHSPC将对整个前列腺治疗格局带来的改变？
何志嵩教授：在今年的 ESMO大会上，ADT+化疗+新型内分泌治疗的这种强化模式的结果给我们带来了比较大的惊喜。在今年ASCO会议中报道了PEACE-1研究的rPFS数据，刚刚举行的ESMO大会则报告了该研究的OS数据，都获得了非常好的结果，所以今后对mHPSC进行强化治疗应该是我们的主要选择。
ARCHES研究中也对是否化疗进行分层分析，结果显示其实有多西他赛化疗（HR 0.64）和无多西他赛化疗（HR 0.74）的患者都可以从恩扎卢胺治疗中获益。因此，大家对于ADT+化疗基础上进一步联合恩扎卢胺等新型内分泌的强化治疗也是比较有信心的。通过这些研究结果我们可以预测，由于去势、抗雄和化疗的作用机制各不相同，所以三个不同作用机制的治疗方法联合在一起应该会取得更好的结果，且不良反应基本上可以耐受。
另外值得关注的是，三药联合应用的时候，新型内分泌药如果使用阿比特龙，则必须使用两三年甚至更长时间的激素治疗，而且剂量相对较大，这会给以老年人为主的前列腺癌患者带来很多代谢方面的并发症问题，尤其是激素敏感阶段的疗程比较长，长期的激素使用会给患者带来潜在的危害。从安全性角度来看，使用恩扎卢胺等无需联合激素的新型抗雄药物来替代阿比特龙，应该是更好的选择。
将恩扎卢胺提前到mHSPC将更有利于整个前列腺癌的治疗，包括化疗、恩扎卢胺和阿比特龙等新型内分泌治疗都是有OS获益的，可能化疗的OS HR获益相对弱一点，而阿比特龙、恩扎卢胺的OS HR获益相似，但阿比特龙需要联合激素，代谢相关并发症的发生率比较高，恩扎卢胺的治疗更加简单，耐受性更好。因此，对mHSPC来说恩扎卢胺是一个非常有利的选择，尤其是对于那些已经有了代谢综合征而不适合用激素的患者而言获益会非常的明显。
专家简介
杨勇教授
主任医师 博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿外科主任
中国抗癌协会泌尿外科分会 委员
北京市抗癌协会泌尿外科分会 常委
1980-1986：北京医科大学医疗系学士
1986-1992：北京大学泌尿外科研究所博士
（1990-1991) 英国爱丁堡大学泌尿研究中心
1992-2004：北京大学第一医院泌尿外科，主治，副主任医师，主任医师
2004-2012：首都医科大学北京朝阳医院泌尿外科，教授，主任医师，科主任
2012-至今：北京大学肿瘤医院泌尿外科
吴阶平泌尿外科学》第二版副主编
卫生部研究生教材《泌尿外科学》第一版及第二版主编
作为第一作者或通讯作者，在核心刊物发表论文39篇，其中SCI论文15篇，获2项国自然基金
专家简介
何志嵩教授
主任医师 博士生导师
北京大学第一医院泌尿外科主任
北京大学泌尿外科研究所副所长
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委
中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员
中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主委等
京公网安备 11010502033352号