抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）通常由单克隆抗体（mAb）和具有细胞毒性的小分子药物，通过连接子（linker）构成。因具有精准靶向、高效、低毒的抗肿瘤特性，ADC又被称为“魔法子弹”。
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）通常由单克隆抗体（mAb）和具有细胞毒性的小分子药物，通过连接子（linker）构成。因具有精准靶向、高效、低毒的抗肿瘤特性，ADC又被称为“魔法子弹”。
从上世纪80年代用于治疗白血病的第一代ADC药物Mylotarg，到2012年第二代ADC药物T-DM1成为HER2阳性晚期乳腺癌标准二线治疗，为了进一步提高疗效、降低毒副作用，融合新型靶点、新型偶联技术的第三代ADC被开发出来。例如，Trop2 ADC在乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌，TNBC）领域展现了良好的应用前景。
3.0版“魔法子弹”戈沙妥珠单抗
戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，Trodelvy™）是全球首个、目前唯一一款获批上市的靶向Trop2的ADC，由抗Trop2人源化单克隆抗体（hRS7）与细胞毒性小分子药物SN-38 （govitecan）通过CL2A链接而成。
作为第三代ADC，戈沙妥珠单抗具备了以下鲜明的特征：
1、理想的靶点。滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关的癌基因。与正常组织相比，TROP2在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等各种人类上皮癌中表达更高，且与侵袭性疾病和预后不良相关。
2、可裂解的高稳定连接子。采用定点偶联技术的CL2A，具有更好的均一性和稳定性；且CL2A为可酸解的连接子，在肿瘤溶酶体低PH环境以及酸性肿瘤微环境中酸水解释放；另外，载药SN-38具备很强的膜通透性，使得其被释放后能够扩散到邻近的肿瘤细胞，产生“旁观者效应”。
3、优质的载药。SN-38是伊立替康盐酸盐（CPT-11）的生物活性代谢物，其引起DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊利替康的1000倍。
图1. 戈沙妥珠单抗的化学结构[1]
在首次人体试验（IMMU-132-01）中，戈沙妥珠单抗在多种转移性实体瘤中展现了积极的抗肿瘤活性，具有可预测的药代动力学特征和可控的毒性；在其后的扩展队列研究中（n=178）确定了2期推荐剂量为10mg/kg，并且在多线治疗后的晚期TNBC队列中初步看到了令人鼓舞的疗效。
戈沙妥珠单抗让乳腺癌“破防”
IMMU-132-01是一项篮子设计、开放标签、单臂1/2期研究，在扩展队列中看到了TNBC的疗效良好。2019年发表于NEJM上的数据显示，戈沙妥珠单抗在108例经过多线治疗的mTNBC患者中，可获得33.3%的ORR和45.4%的CBR，mDOR、mPFS和mOS分别为7.7个月、5.5个月和13.0个月。而此前2018年SABCS大会上报道的一项汇总分析（TNBC 108例，ER+ 54例）显示，戈沙妥珠单抗对既往接受过≥3线治疗的ER+晚期乳腺癌患者，也可以带来31%的ORR和7.4个月的mDOR。
基于IMMU-132-01研究的积极结果，戈沙妥珠单抗于2020年4月获得FDA加速批准，用于既往接受过至少2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者。
ASCENT则是戈沙妥珠单抗的一项确证性3期研究，共入组529例难治性或复发性TNBC患者，其中包括468例无脑转移患者，按1:1比例随机接受戈沙妥珠单抗或化疗。这些患者既往接受过紫杉类（100%）、蒽环类（82%）、卡铂（66%）、PD-1/L1单抗（27%）等治疗；其中接受过2或3种治疗方案的比例为70.5%，＞3种治疗方案的比例为29.5%。中位年龄为54岁，其中有90例为≥65岁的老年人。
2021年发表于NEJM中位随访17个月的结果显示，相较于化疗组，戈沙妥珠单抗组的疾病进展或死亡风险显著降低59%（mPFS：5.6 vs 1.7个月，HR 0.41，95%CI：0.32~0.52），死亡风险显著降低52%（mOS：12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，95%CI：0.38~0.59），戈沙妥珠单抗组的ORR则是化疗组的7倍之多（35% vs 5%）。
图2. ASCENT研究：无脑转移两组患者的PFS（A）、OS（B）及最佳缓解（C）[4]
在亚组分析中，不同亚组患者均可见获益。既往接受过2或3种治疗方案和＞3种治疗方案的PFS HR分别为0.39（95%CI：0.29~0.52）和0.48（95%CI：0.32~0.72）；＜65岁和≥65岁患者的PFS HR分别为0.46（95%CI：0.35~0.59）和0.22（95%CI：0.12~0.40）。
图3. ASCENT研究PFS亚组分析[4]
戈沙妥珠单抗的毒副作用整体可控，常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少（51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、腹泻（10% vs ＜1%）、贫血（8% vs 5%）、发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%）；但两组间的停药率相似（5% vs 5%），戈沙妥珠单抗组的减药率低于化疗组（22% vs 26%）。
ASCENT研究中大约有三分之一的患者初诊时并非是TNBC（n=146），其中戈沙妥珠单抗组70例，化疗组76例。2021年ESMO报道该亚组患者的结果显示，戈沙妥珠单抗可显著改善患者mPFS（4.6 vs 2.3个月；HR 0.48；P=0.0004）、mOS（12.4 vs 6.7个月；HR 0.44；P<0.0001）和ORR（31% vs 4%）。安全性大致同前，常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞减少（59% vs 40%）、贫血（8% vs 7%）和腹泻（7% vs 0%）。该亚组分析表明戈沙妥珠单抗对初诊非TNBC患者（初诊时为HR或HER2阳性）同样有较好的疗效和安全性。
ASCENT研究为戈沙妥珠单抗用于mTNBC二线后治疗提供了重要的循证医学证据。目前，戈沙妥珠单抗已获得NCCN、ASCO等国际指南，以及《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》等国内指南共识的推荐，为乳腺癌尤其是TNBC这一最凶险的乳腺癌亚型提供有效的治疗选择。
戈沙妥珠单抗还有更多的“未来”
戈沙妥珠单抗在TNBC领域已取得有目共睹的突破。ASCENT研究证实其对mTNBC具有显著的疗效和可控的安全性，该研究的一些探索分析仍在进行中。比如ASCENT研究的生物标志物分析显示，中、高表达Trop-2的mTNBC患者获益更显著（ORR为38%和44%），而有或无gBRCA1/2突变的疗效无差异。
在篮子IMMU-132-01研究中，戈沙妥珠单抗针对ER+患者显示了积极疗效，而另一项针对ER+晚期乳腺癌的3期试验TROPiCS-02（NCT03901339）也正在进行中，使人对其获得阳性结果充满期待。
再者，戈沙妥珠单抗已经在国际上获批有一年余，而中国国家药品监督管理局（NMPA）已经受理其上市许可申请，即将在国内实现可及。未来，随着用药经验的积累，将在真实世界中进一步总结戈沙妥珠单抗的疗效和安全性。
此外，戈沙妥珠单抗用于局限性TNBC新辅助治疗（NCT04230109），戈沙妥珠单抗联合PARP抑制剂（NCT04039230）或联合免疫治疗（NCT03424005）等联合治疗研究正在开展中，戈沙妥珠单抗在乳腺癌领域存在广阔的探索空间，未来充满无限的可能。
表1. 乳腺癌领域戈沙妥珠单抗的关键试验[1]
参考文献
[1]Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-1025. doi:10.1007/s40265-020-01337-5
[2]Bardia A， Mayer IA， Vahdat LT， et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751. doi:10.1056/NEJMoa1814213
[3]Kalinsky K， Isakof SJ， Tolaney SM， et al. Safety and efcacy of sacituzumab govitecan (anti-Trop-2-SN-38 antibody-drug conjugate) as ≥3rd-line therapeutic option for treatment-refractory HER2-negative metastatic breast cancer (HER2Neg mBC) [abstract no. P2-11-01]. Cancer Res. 2018;79(4 Suppl):1.
[4]Bardia A， Hurvitz SA， Tolaney SM， et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485
[5]Bardia A， Tolaney SM， Punie K， et al. Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(9):1148-1156. doi:10.1016/j.annonc.2021.06.002
[6]258P - Analysis of patients (pts) without an initial triple-negative breast cancer (TNBC) diagnosis (Dx) in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan (SG) in brain metastases-negative (BMNeg) metastatic TNBC (mTNBC).ESMO 2021
胡夕春 教授
主任医师、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员
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