在“Biomarkers for Immunotherapy: Are All Relevant”专场上，呼吸内科聂蔚副主任医师就“ctDNA质量校正的bTMB预测非小细胞肺癌中免疫治疗疗效”进行了口头发言。之前研究表明传统血液肿瘤突变负荷（bTMB）只能预测免疫治疗的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS），无法预测长期总生存（OS）情况，这一缺点极大限制了液体活检技术在免疫治疗领域的应用。因此2021 WCLC这项研究使用血液二代测序（NGS）对非小细胞肺癌患者进行基因突变鉴定，并创新性提出ctDNA质量校正后的bTMB可以预测免疫治疗的长期总生存情况。

 

研究从POPLAR和OAK试验中收集了临床和遗传数据，纳入853名NSCLC患者（阿替利珠单抗n=429，多西他赛n=424）。持久临床获益(DCB)定义为PFS持续≥6个月。这项研究评估了治疗和abTMB之间的相互作用。在阿替利珠单抗组中，用于预测DCB的abTMB的优化截断值为8 muts/Mb*ng。

 

在阿替利珠单抗治疗的患者中，高abTMB患者的ORR和DCB显著优于低abTMB患者（ORR：20.5% vs 11.0%，P=0.020；DCB：40.8% vs 23.8%，P<0.001）。

 

abTMB作为DCB的预测因素

 

在阿替利珠单抗组，高abTMB患者的中位PFS（4.2个月vs 2.4个月；疾病进展或死亡的调整后风险比[HR]=0.730；95% CI：0.593~0.900；P=0.003）和OS（15.9个月 vs 9.5 个月；调整后死亡HR=0.646；95% CI: 0.508~0.822；P<0.001）比低abTMB患者更长。重要的是，abTMB和治疗之间的相互作用对于OS（相互作用P=0.019）和PFS（相互作用P=0.002）是显著的。

 

abTMB和OS

 

此外，研究在国家癌症中心（NCC）队列中验证了abTMB的预后预测作用，证明高abTMB与OS改善相关（28.5 个月vs 13.0个月；调整后的死亡HR=0.210；95% CI：0.049~0.899；P=0.035），与PFS延长相关（15.5 个月vs 2.9 个月；疾病进展或死亡的调整HR=0.305；95% CI: 0.120~ 0.778；P=0.013），与更高的DCB（61.5% vs 26.5%，P=0.041）和ORR（46.2% vs 17.6%，P=0.065）相关。

 

NCC队列验证

 

总之，在POPLAR和OAK队列中，校正后的bTMB与治疗之间的交互作用对OS和PFS有显著影响，同样的结果在另一个独立队列中也得到了验证。提示校正后的bTMB可以帮助确定哪些患者将从免疫治疗中受益。

 

 

这项研究由呼吸内科沈胤晨主治医师在大会上做壁报展示。安罗替尼是一种小分子多靶点激酶抑制剂，之前由韩宝惠教授牵头进行的一项全国多中心大型III期ALTER 0303临床试验（NCT02388919）证实其在后线NSCLC患者中可以改善生活质量并提高生存期，且在2018年5月获批用于治疗后线的NSCLC患者。2021 WCLC发布的数据聚焦了其中伴有肝转移的患者。这是一项基于ALTER 0303随机试验的事后分析，439名随机分配的患者中有78例为肝转移患者，提取临床病理特征、驱动基因状态（EGFR、ALK和ROS1）和生存时间的数据，使用临床资料评估PFS、OS以及治疗相关不良事件(AE)。

 

与安慰剂（中位PFS：0.9个月;95% CI：0.7-1.1）相比，给予安罗替尼治疗与肝转移患者有更长的PFS（3.0 个月；95% CI: 2.0-3.9）相关，风险比(HR)为0.23 (95 %CI: 0.12-0.42；P<0.0001）。

 

安罗替尼组（中位OS：6.6个月；95% CI：5.3-7.9）的OS也优于安慰剂（4.0个月；95% CI: 2.2-5.8）（HR=0.61；95% CI: 0.36-1.02 ; P=0.055)。

 

肝转移患者的治疗效果

 

基线ECOG评分数值较小（0 vs 1 vs 2）、正常血清LDH/AST和白蛋白水平的患者有更长的OS（均P<0.005）。

 

正常血清LDH/谷氨酰基转肽酶(γ-GT)/淀粉酶/碱性磷酸酶水平的患者有更好的PFS（所有P<0.05）。

 

安罗替尼组的手足综合征（7.7% vs 0）和血清TSH水平升高（7.7% vs 3.8%）的发生率更高，所有AE均不超过3级。

 

研究结果表明，安罗替尼可使经治NSCLC肝转移患者获得更好的OS和PFS，AE是可控的，这表明安罗替尼是该组患者潜在的三线及后线疗法。

 

肺癌是恶性程度很高的疾病，近来免疫治疗给患者带来了更好的生存，但相关的预测标志物还不够成熟。另一方面，肝转移是晚期肺癌中较常见但预后情况较差的一类人群，目前仍缺乏非常有效的治疗手段，上海市胸科医院的相关研究成果对以上肺癌临床治疗中的困境都有一定的提示作用，相信随着研究的深入，将来能为广大肺癌患者带来更大的获益。

 

专家简历

 

韩宝惠 教授

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任

上海市领军人才，上海市优秀学科带头人

药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员

CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员

卫生部呼吸内镜培训基地主任

中国医师学会肿瘤专委会常委

中华医学生物免疫学会副会长

中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员

上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长