约30%的非小细胞肺癌患者诊断时为局部晚期，这部分患者预后较差，同步放化疗后两年的OS率小于50%，约70%的患者在两年内疾病出现进展，因此探索新的治疗策略，提高这部分患者的预后十分必要。尼妥珠单抗是一款人源化、针对EGFR的单克隆抗体，其对EGFR胞外段的高特异性阻断可抑制EGFR依赖性的细胞信号转导通路激活。一项III期临床研究发现，对于不可切除的头颈部鳞癌患者，尼妥珠单抗联合同步放化疗较单纯同步放化疗可提高PFS及局控率，且并未明显增加不良反应。临床前研究发现，尼妥珠单抗可提高EGFR过表达细胞株接受放疗时的疗效，考虑到鳞癌患者具有较高的EGFR表达水平，因此，这部分患者更有可能从尼妥珠单抗的联合治疗中获益。RTOG-0167研究发现，同步放化疗联合另外一款针对EGFR的单克隆抗体——西妥昔单抗，并未改善患者的PFS和OS，但亚组分析发现，EGFR表达的患者可以从联合西妥昔单抗治疗中获益，两组中位OS分别为42个月和21.2个月。在一项I期、涉及NSCLC的临床研究中，尼妥珠单抗联合放疗具有较好的耐受性。基于上述结果，研究者假设，同步放化疗期间给予尼妥珠单抗治疗可以提高局部晚期鳞状非小细胞肺癌患者的疗效。

这是一项前瞻性、单中心、开放标签的随机II期临床研究，纳入组织病理学确认的初治鳞状非小细胞肺癌患者，患者分期为3a或3b期，年龄18~75周岁且具有一个可测量病灶，PS评分0~1分。既往接受过免疫治疗、放疗、化疗的患者不允许入组，腺鳞癌的患者同样不允许入组。符合入组标准的患者，按照1:1的比例，随机分为同步放化疗组或联合尼妥珠单抗组。同步放化疗方案如下：多西他赛25 mg/m2，顺铂25 mg/m2，第1、8、15、22及29天给药，尼妥珠单抗200mg，每周给药一次。放疗剂量参照标准剂量进行。同步放化疗结束后，2个月内进行首次随访，前两年每3个月进行一次随访，随后每6个月进行一次随访。本研究主要研究终点OS，次要研究终点PFS、ORR、失败方式及安全性。

从2015年8月至2020年6月，共计126例患者接受随机化，122例患者接受治疗，联合尼妥珠单抗组及单纯同步放化疗组分别有57例和65例患者，两组基线特点均衡可比，共有19例患者通过免疫组化进行EGFR表达水平的检测，57例患者进行了EGFR突变状态检测，其中两例患者有EGFR突变，联合尼妥珠单抗组及单纯同步放化疗组，分别有66.7%和75.4%的患者接受了超过4周期的每周方案同步放化疗治疗(图1)。

疗效：全组中位随访时间为23.3个月，联合治疗组和单纯同步放化疗组分别有43.9%和52.3%的患者出现死亡事件，两组中位OS分别为24.9个月和23.5个月，P=0.655，差异无统计学意义。两年OS率分别52.7%和49.8%，两组中位PFS分别为12.1个月和13.7个月，P=0.968。两组ORR分别为67.7%和70.2%，P=0.652。两组三年局部无进展率分别为57.7%和48.7%，P=0.2，三年无远处转移率分别为54.3%和60.2%，P=0.434。

尼妥珠单抗组仅有1.8%的患者出现脑转移，但在单纯同步放化疗组，这一比例为12.3%。多因素竞争风险回归模型显示，联合尼妥珠单抗可显著降低脑转移风险，SHR=0.099，P=0.031。

安全性：联合尼妥珠单抗组和单纯同步放化疗组，3度及以上血液学不良反应发生率分别为7.0%和13.8%，P=0.223；3度及以上肺炎发生率分别为3.1%和3.5%，P=0.894，3度及以上食管炎发生率分别为12.3%和12.5%，P=0.974。联合尼妥珠单抗组，其心血管事件发生率较单纯同步放化疗组更高，分别为5.3%和0%，但差异无统计学意义，P=0.079。

在标准同步放化疗基础上，进一步联合尼妥珠单抗耐受性良好，但并未改善患者的PFS及OS，而患者脑转移的风险降低，该研究结果需要进一步研究证实。

同步放化疗是不可手术的局部晚期NSCLC标准治疗，在PACIFIC研究出现前，学术界进行了大量研究，包括优化化疗方案、化疗维持、抗血管生成治疗、联合EGFR抗体治疗等，但几乎均得到了阴性结果。

既往研究发现，EGFR通路可能介导了放疗抵抗，而临床数据也发现，携带EGFR突变的患者治疗效果更差。因此，同步放化疗与针对EGFR的阻断剂的联合均有众多探索，但是，无论是联合大分子药物还是小分子药物，无一例外均得到了阴性结果。

与大分子西妥昔单抗联合的代表性研究为RTOG 0167研究和30407研究。RTOG 0167研究共设置了4个队列，除了比较放疗剂量对预后的影响外，还比较了是否联合西妥昔单抗对预后的影响。结果发现，联合西妥昔单抗组的中位OS为25.0个月，和不联合组的24.0个月几乎无差异。而另一项研究——30407研究，也得到了同样的结论，该研究的主要终点为18个月的OS率，两组分别为58%和54%，中位OS分别为22.2个月和22.4个月，差异均无统计学意义。除了单分子药物外，基于小分子药物治疗同样有所探索。SWOG S0023研究探索了同步放化疗后吉非替尼或安慰剂维持治疗的疗效及安全性，结果发现，安慰剂维持治疗的OS甚至更好，OS达到35个月，优于吉非替尼组的23个月。研究由于中期无效性分析而终止。本研究中，尼妥珠单抗——一款新型针对EGFR通路的单克隆抗体，联合标准的同步放化疗并未给患者带来进一步获益。

由于SWOG S0023研究入组时，EGFR突变状态与TKI类药物疗效的相关性并不明确，因此，研究并未基于分子特点对治疗人群进行精准选择。随着研究逐渐深入，目前学术界已经逐渐认识到，EGFR突变，尤其是19del和21L858R突变可预测EGFR-TKI的疗效。目前，EGFR-TKI在经过分子标志物选择的人群中的应用，已经有了相应的研究。

2020年9日，JTO杂志公布了同步放化疗时，同步给予吉非替尼治疗并吉非替尼维持治疗的单臂研究，研究共纳入27例患者，中位PFS为18.6个月，中位OS为61.1个月。与此同时，同步放化疗与同步靶放疗的疗效比较同样有所研究。同步靶放疗的中位PFS为24.5个月，优于同步放化疗的9.0个月(HR=0.1)。

目前，同步放化疗后新的标准治疗为度伐单抗维持治疗，最新公布的数据显示，其中位OS约为48个月，因此，将靶向治疗整合到局部晚期NSCLC患者中，将大大有助于提高患者预后。目前，包括奥希替尼、伏美替尼等治疗药物均有相关探索。期待这部分研究结果，能为局晚期NSCLC患者的治疗，尤其是突变阳性患者的治疗，带来另外一场“太平洋风暴”。