ET是费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤中最常见的一种亚型，是起源于骨髓造血干/祖细胞的克隆性疾病，表现为巨核细胞过度增殖从而导致外周血血小板计数明显增多。ET中的特异性基因突变为ET的驱动基因，其中JAK2 V617F突变、钙网蛋白基因（CALR）突变及促血小板生成素受体基因（MPL）突变最为常见，在成人ET中分别占50%～60%、25%～30%及4%～5%。ET患者存在血栓、出血、进展为骨髓纤维化或急性白血病的风险，其总体死亡率高于普通人群。

研究共纳入了86例儿童ET（年龄≤16岁）的患者，诊断均符合2016年WHO-ET的诊断标准。应用实时定量PCR方法对JAK2 V617F突变进行定量检测。应用sanger测序法检测CALR及MPL基因突变。其中55例患者进行了高通量靶基因测序，覆盖了与血液系统相关的137个基因的全部外显子及剪接区。采用流式细胞术对36例患者的骨髓单个核细胞进行免疫分型检测。

结果显示，中位年龄为10岁（1～16岁），中位随访时间为61个月（6～188月）。我们对最新检测的数据进行了更新，发现86例患者中JAK2 V617F突变阳性者16例（18.6%），中位突变负荷为12.3%（3.4～79.5%），CALR基因突变的患儿5例（5.8%），MPL基因突变的患儿1例（1.1%），71.9%的患儿缺乏特异性基因突变（图1），特异性基因突变的比例显著低于成人患者。

图1. 儿童ET中特异性基因突变的比例

需要注意的是，虽然所有患儿均符合2016年WHO-ET诊断标准，包括骨髓病理特点，仍有7例血小板极度增高（＞1000×109/L）的患者在未使用降细胞药物并且除外疾病进展的情况下出现了自发性血小板缓解，自诊断至血小板恢复正常的中位时间为37个月（8～96月，图2）。我们比较了自发缓解患者与血小板持续增高患者的临床及实验室特点，发现除了特异性基因突变外，有些检测指标可协助“真正的ET”的诊断，包括可触及的脾大、骨髓粒红系细胞免疫表型的异常（主要表现为粒系原始细胞表面CD38表达的下降以及有核红细胞表面CD36表达的下降或缺失）、内源性红系集落形成实验阳性、EPO水平降低、典型的非特异性基因突变（如NRAS、ASXL1等）（表1）。

图2. 自发性血小板缓解的7例儿童的血小板趋势图。

表1. 自发缓解患者及血小板持续增高患者的临床及实验室特点比较

在血小板持续增高的79例患儿中，4例（5.1%）在诊断后出现了血栓栓塞，3例（3.8%）进展为骨髓纤维化。适用于成人的国际血栓预测模型(IPSET-thrombosis)和国际生存预测模型（IPSET-survival）对于儿童患者来说均不适用。分析儿童患者进展为骨髓纤维化的危险因素发现，重度脾大可能是儿童ET进展为骨髓纤维化的危险因素（图3）。

图3. 伴或不伴重度脾大患者的无进展生存比较

治疗方面，我们比较了普通干扰素与聚乙二醇干扰素在儿童患者中的疗效及耐受性，结果发现二者的血液学缓解率无显著差异，而聚乙二醇干扰素耐受性优于普通干扰素（图4）。另外，在使用普通干扰素后发生耐药或不耐受的患儿再次使用聚乙二醇干扰素仍可达到血液学缓解并耐受性良好。

图4. 普通干扰素与聚乙二醇干扰素在儿童ET中的耐受性比较

总之，本研究在大样本儿童患者中证实，儿童ET的诊断及预后判断标准不同于成人，目前需要更多的大样本研究来制定儿童特异性的诊断及预后判断标准。聚乙二醇干扰素在儿童ET中有较好的应用前景。

ET是慢性骨髓增殖性肿瘤中的一种亚型，可导致血栓或出血并发症，部分患者可能转化为骨髓纤维化或急性白血病。本病的发病率为1-2.5/10万，发病高峰年龄为50-70岁，是一种老年性疾病。本病在儿童中非常罕见，因国内外大样本儿童病例报道较少，因此，目前国内外尚缺乏关于特异性针对儿童ET的诊断、预后判断及治疗的指南。本研究在大样本中分析了儿童ET的临床及实验室特点，发现了儿童与成人患者之间存在差异。

该项研究纳入的患者均符合2016年WHO-ET的诊断标准。虽然儿童患者中特异性基因突变的频率显著低于成人，但按照目前的标准，符合ET的病理特点并且排除了可导致继发性血小板增高的因素后，三阴性的患者依然可诊断为ET。但是我们的研究发现，即使严格按照2016年WHO-ET的诊断标准纳入的患者，仍有部分出现了自发缓解。这与成人患者不同，成人患者中，一旦诊断，发生自发缓解的患者非常罕见。这就提示，即使血小板极度增高，即使血小板增多病史超过了6个月，并且符合现有的成人诊断标准的儿童血小板增多症患者，也有一小部分并不是“真正的ET”。因此，儿童ET的诊断不能完全依赖成人标准，而是需要儿童ET特异的诊断标准。

我们总结出了几个可以辅助诊断儿童ET的指标，包括：可触及的脾大、骨髓粒红系细胞免疫表型的异常、内源性红系集落形成实验阳性、EPO水平降低、典型的非特异性基因突变等。另外需要注意的是，可触及的脾大在自发恢复的患儿中也可出现，因此，尚不能根据是否存在可触及的脾大来进行患儿的诊断。因此，我们建议对儿童ET的诊断要慎重，在针对儿童的特异性诊断标准出现之前，需要对患儿进行长期的随访，以明确患儿的实际病程。

除了诊断标准，儿童ET的血栓风险及生存相关的预后判断标准也不同于成人，因此，治疗方面尚不能依据成人的预后分层来指导治疗。聚乙二醇干扰素在儿童ET患者中的报道较少，我们发现聚乙二醇干扰素在儿童ET中具有较好的疗效及耐受性，并且对于既往使用普通干扰素耐药或不耐受的患者仍可达到血液学缓解并耐受性良好。因此，聚乙二醇干扰素在儿童患者中具有较好的应用前景。

总之，针对儿童ET的特异性诊断标准及预后判断需要更大样本量的研究以及更长时间的随访来制定。

专家简介

张磊教授

中国医学科学院血液病医院血液学研究所副所院长

国家血液系统疾病临床研究中心副主任

实验血液学国家重点实验室副主任

血栓止血诊疗中心副主任

中国医学科学院基因治疗重点实验室主任

天津市血液病基因治疗重点实验室主任

"协和学者"特聘教授、 "津门医学英才"、中华血液学杂志通讯编委

多年从事出凝血疾病和血小板疾病的诊断与治疗

已承担国家及省部级科研项目课题15项，国际合作基金2项

已在Cell Stem Cell、Blood、Leukemia、JCI、Haemetologica、Experiment Hematology 等国内外血液学杂志发表研究论文100余篇

获国家级奖1项，获省部级奖4项

付荣凤

副主任医师

中国医学科学院血液病医院 血栓止血诊疗中心 副主任医师

天津市精准医学技术创新产业联盟专家委员

中国生理学会会员

北京癌症防治学会专业委员会委员

主持国家级课题1项，省部级1项，参与国家级及省部级项目多项

发表文章30余篇，其中第一作者文章9篇。

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