帕博利珠单抗联合依西美坦/亮丙瑞林治疗绝经前HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的初步研究（PEER）

背景：尽管免疫治疗在三阴性乳腺癌卓有成效，但在HR+/HER2-晚期乳腺癌“事与愿违”。在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Luminal B型乳腺癌相对于Luminal A 型乳腺癌对内分泌治疗容易产生耐药，且具有更多的肿瘤淋巴细胞浸润、更高的免疫评分和PD-L1表达，与三阴性乳腺癌具有相似的临床病理特征。因此，针对HR+/HER2-晚期乳腺癌免疫治疗的研究正在如火如荼进行。当化疗与免疫治疗联合“劳而无功”，我们不仅要问内分泌治疗与免疫治疗联合能否“相得益彰”？

方法：PEER是一项单中心、非随机、开放标签依西美坦/亮丙瑞林联合帕博利珠单抗的Ⅰb/Ⅱ期研究。纳入内分泌耐药HR+/HER2-绝经前/围绝经期局部晚期或转移性乳腺癌的患者：1）在辅助内分泌治疗12个月内出现疾病进展患者；2）既往至少经历二线内分泌治疗失败晚期乳腺癌；3）晚期一线内分泌治疗6个月内发生疾病进展或一线应用CDK4/6抑制剂12个月内出现疾病进展晚期乳腺癌。所有患者均未接受化疗。

该研究共入组14例患者，接受帕博利珠单抗150mg第1天、第15天静脉注射，依西美坦25mg，每日一次口服，亮丙瑞林3.6mg，每28天皮下注射。主要研究终点是评估依西美坦/亮丙瑞林和帕博利珠单抗联合治疗在8个月的无进展生存率（PFS）。次要终点包括安全性、客观有效率（ORR）、临床获益率（CBR）和PFS。

结果：在入组的14例局部晚期或转移性乳腺癌患者中，6例（42.9%）接受过1线内分泌治疗，8例（57.1%）接受过2线内分泌治疗。联合用药的安全性与依西美坦、亮丙瑞林和帕博利珠单抗已知副作用一致，并且安全可控。3/4级不良事件包括:谷草转氨酶升高（28.6%）、谷丙转氨酶升高（28.6%）和甲减/甲亢（17.1%）。8个月时共有9例患者未出现疾病进展或死亡（第8个月时PFS率为64.3%）。在有效性评估的13例患者中，5例患者出现部分缓解（PR，38.4%），6例患者出现疾病稳定（SD，46.2%）。疾病控制率（CR+PR+SD）为84.6%。临床获益率CBR（CR+PR+SD持续≥6个月）为76.9%。有效性评估患者、PR患者、SD患者和PD患者的中位PFS分别为10.2个月、15.8个月、10.1个月和2.4个月。

结论：依西美坦/亮丙瑞林联合帕博利珠单抗联合治疗显示耐受性良好、安全可控，转氨酶升高发生率高于单一治疗的报道。与依西美坦联合亮丙瑞林或帕博利珠单抗任意单一治疗在相似患者人群中的历史报道相比，联合治疗可观察到更高ORR和更长PFS。

近年来，乳腺癌免疫治疗取得巨大进步，免疫治疗联合化疗使晚期乳腺癌患者获得较好的生存获益，特别是给晚期TNBC患者带来生的希望。这是由于免疫检查点抑制剂延迟起效，化疗可在最短时间内减轻患者肿瘤负荷；另一方面化疗通过杀伤肿瘤细胞充分暴露肿瘤抗原，为免疫检查点抑制剂的应用提供良好抗原基础，给免疫系统足够时间做出反应，创造一个较少的缺氧环境，降低乳酸脱氢酶，从而使T细胞能够有效地发挥免疫作用。因此，免疫治疗联合化疗在不同分子分型晚期乳腺癌中大胆尝试，然而针对HR+晚期乳腺癌免疫治疗面临重大挑战，其免疫冷性极大地影响免疫治疗疗效，表现为较低PD-L1阳性、较低肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes， TILs）水平和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden， TMB）。

2019年ASCO报道一项对比帕博利珠单抗联合艾立布林与单药艾立布林治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌随机非盲Ⅱ期临床研究（NCT03051659），部分患者的PD-L1状态、TIL和TMB也接受检测，以评估这些因素对预后的影响。结果显示联合治疗组中位PFS为4.1个月（95%CI：3.5～6.2），与艾立布林单药治疗组PFS 4.2个月（95%CI：3.7～6.1）相比未见改善。在PD-L1阳性人群（N=24）中，联合组与单药组中位PFS无统计学差异（4.2个月 vs 4.3个月），中位OS亦未见明显差异 （10.4个月 vs. 13.1个月）。TMB较高的患者（N=7）被认为可能从免疫治疗中获益，最终基因组分析显示，5个免疫治疗相关基因变异或拷贝数变化与PFS无关。在这项针对HR+/HER2-晚期乳腺癌随机对照临床试验中，无论是意向性治疗人群还是PD-L1阳性人群，应用帕博利珠单抗联合艾立布林治疗均未见PFS、ORR或OS改善。该研究提示免疫治疗联合化疗可能不适合在HR+晚期乳腺癌患者应用，临床使用可能弊大于利。那么，免疫治疗与内分泌治疗联合能否“相得益彰”？

迄今为止，免疫治疗与内分泌治疗联合相关研究寥寥无几，今年公布的PEER结果初见端倪，依西美坦/亮丙瑞林联合帕博利珠单抗治疗内分泌耐药HR+晚期乳腺癌患者8个月无进展生存率为64.3%，部分缓解率为38.4%，疾病控制率为84.6%。临床获益率为76.9%。从这一试验数据可以看到，免疫治疗与内分泌治疗间似乎有良好的协同作用，能否归因于内分泌耐药所致？内分泌耐药后可能筛选出更多的肿瘤浸润淋巴细胞、更高的免疫评分和PD-L1表达的免疫治疗获益人群，与内分泌治疗联合应用使处于增殖期内分泌相对敏感、免疫评分高的肿瘤细胞对免疫治疗效果更好。这种大胆的猜测需要寻找更有免疫原性的理论基础证实，为免疫治疗联合内分泌治疗提供充分的理论依据，推动免疫治疗的临床研究。

专家简介

李曼

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属第二医院肿瘤学科主任、教研室主任

辽宁省特聘教授、辽宁省百千万人才百人层次

中国肿瘤临床学会理事

中国临床肿瘤学会（CSCO )乳腺癌专家委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员