文章作者：埃默里大学Winship癌症研究所放射肿瘤系Sibo Tian和Kristin A. Higgins

 

我们尚不清楚肺部SBRT同步ICIs治疗的毒性。为了解决这个问题，研究人员分析了117名来自单中心接受SBRT治疗的患者，其中包括54例接受SBRT同步ICI的患者，63例单独接受SBRT的参考队列。9本研究中“同步治疗”定义为30天内给予两种疗法。常见的SBRT剂量和分割方式包括10Gy x 5、6Gy x 5和9Gy x 3。SBRT + ICI队列的患者通常是采用SBRT治疗单个进展期转移病灶的肺癌患者。值得注意的是，SBRT + ICI队列中的大多数患者之前接受过放疗，36%的患者有胸部放疗史，而单独SBRT治疗组大多既往未接受过放疗。

 

◆ SBRT + ICI组与单用SBRT组相比，≥3级(G3+)肺炎的风险增加(10.7% vs. 0%，p< 0.01)；

 

◆ 两组间发生任何级别肺炎的风险相似；

 

◆ SBRT治疗期间和治疗后不久，总体毒性在两组之间相似，但治疗后90天时进行检查，SBRT + ICI队列发生更高的临床相关毒性(27% vs. 3%，p<0.01)；

 

◆ SBRT + ICI组的探索性分析发现，更大的计划靶量（PTV）和在两个肺叶有放疗靶区增加了任何级别、G3+肺炎的风险；

 

◆ 研究还表明，与接受ICI单药或ICI/化疗联合治疗的患者相比，ICI/ICI联合放疗可能增加肺炎的风险(62.5% vs. 29.2%，p=0.10)；

 

◆ 在ICI和SBRT序贯使用方面，与所有其他形式的序贯治疗相比，只要SBRT和ICI在彼此30天内给予，ICI穿插在SBRT放疗的间隙并不会增加患肺炎的风险。

 

这项研究为SBRT同步ICI治疗补充了文献报道。由于样本量的限制以及患者、治疗的异质性，就SBRT+ICI联合的毒性达成共识是很困难的。

 

“真实世界”的数据已经确认：ICI导致的肺炎发病率显著高于以前大型III期研究中报道的发病率。10最近的一些评估SBRT同步ICI的随机研究也阐明了联合治疗的潜在风险。

 

PEMBRO-RT是一项II期研究，76名晚期NSCLC患者被随机分配接受帕博利珠单抗（pembrolizumab）±SBRT（8 Gy x 3）针对单个肿瘤部位照射。11帕博利珠单抗在SBRT完成后7天内用药。研究发现：

 

◆ 任何级别的肺炎在实验组更常见(26% vs. 8%，p=0.06)，但G3+严重AE发生率无显著性差异(3% vs. 11%)；

 

◆ G3+帕博利珠单抗相关的AEs发生在17%的患者中，各组之间无差异。加入SBRT后，任何级别的免疫相关肺炎(5% vs. 11%)和G3+免疫相关肺炎(0% vs. 5%)均出现一定增加；

 

◆ 总的来说，各组之间发生免疫相关AEs的患者数量没有差异，尽管在SBRT联合帕博利珠单抗组有不良事件增多的趋势(68 vs 85事件数， p=0.076)。

 

德克萨斯大学安德森癌症中心开展的一项类似的研究招募了100例转移性NSCLC患者(I期20例，II期80例；NCT02444741)。12在I期队列中，所有患者都接受了帕博利珠单抗和同步放疗。共记录了6个G3事件，没有观察到4级或5级AEs。当SBRT不可行时，放疗采取SBRT 50 Gy分4次，或45Gy分15次的低分割方案。II期队列80例患者中的被随机分配接受单药帕博利珠单抗或联合SBRT治疗。虽然SBRT + ICI联合组的G3事件发生率较低(2 vs. 8事件)，但该组也出现2个可能与治疗有关的4级不良事件。对这两项研究的综合分析表明没有新的安全信号。13

 

此外，一项纳入18例复发SCLC患者的II期研究中，患者被随机分配接受度伐利尤单抗（durvalumab）和tremelimumab±SBRT（8 x 3 Gy），SBRT似乎没有增加肺毒性或严重AEs的风险。14

 

对于适合SBRT + ICI联合治疗的患者管理，也应考虑鉴别哪些患者易因胸部放疗而发生AEs。既往发生AEs被建议作为一种预测胸部放疗后出现放射学肺炎的独特风险因素。15 41例既往报告过几种AEs的患者，随后接受胸部SBRT或大分割放疗，≥2级不良事件发生率为61%，G3+放射性肺炎发生率为15%，显示其风险明显高于文献中的传统分割放疗的这两种AE数据。

 

SBRT + ICI时机对安全性和毒性的影响是一个热门的主题。多个随机研究正在评估SBRT、ICI同时给药和不同时给药的安全性。一项研究将转移性NSCLC患者随机分配接受SBRT，同时或序贯给予伊匹木单抗/纳武利尤单抗，主要终点是安全性(COSINR；NCT03223155)。在另一项研究中，与5次分割的SBRT联用，晚期NSCLC患者被分配接受序贯、诱导或同步阿替利珠单抗（atezolizumab）治疗 (NCT02400814)。其他几项临床试验（NCT02318771、NCT03307759和NCT02239900）也评估了SBRT和免疫治疗的不用使用时间。SBRT和同步ICI治疗也正在局限期患者中积极探索。

 

SWOG S1914是一项在高危早期NSCLC患者中开展的SBRT+阿替利珠单抗的随机研究 (NCT04214262)，SBRT在给予第3剂阿替利珠单抗时同步进行，这一时机选择是因为临床前研究证据表明，在初始负荷剂量(initial loading dose)PD-L1抑制治疗后给予放疗会增强肿瘤杀伤力。一篇文献对SBRT + ICI组合顺序和时间安排的研究最近也进行了综述。16

 

SBRT+ICI组合是一个活跃的研究领域。迄今的研究证据表明，SBRT+ICI组合是安全且可耐受的，这种组和的毒性是简单增加，还是由于因为联合而毒性放大，还有待观察。在没有客观数据表明同时给药导致毒性显著升高的情况下，SBRT+ICI对临床来说是一个合理的策略，虽然患者最好在前瞻性临床研究中进行治疗。SBRT+ICI治疗应遵循既定的SBRT计划，但应增加照射剂量“尽可能低”这一原则，应注意避免不必要或大量的胸部正常器官照射。