范蕾教授：目前我们在临床实践中对乳腺癌患者的治疗主要采用基于分子分型分类而治的治疗模式。对于HR+/HER2-、既往内分泌治疗失败的绝经后乳腺癌患者，目前国内外专家在治疗选择上的共识是：如果患者对内分泌治疗依然敏感，且不存在内脏微小转移或有症状的内脏转移，通常建议尽可能的采用内分泌治疗作为主要的治疗方式，从而推迟患者采用化疗的时间。对于既往曾经接受三苯氧胺治疗失败的这部分人群，我们可以采用芳香化酶抑制剂或氟维司群联合CDK4/6抑制剂的治疗方案，这也是目前指南共识中作为一类证据被推荐的方案。对于既往使用甾体类或者非甾体类芳香化酶抑制治疗失败的这部分人群，指南中的一类推荐建议是选用氟维司群联合CDK4/6抑制剂的治疗方案。总之，对于HR+/HER2-的患者，我们目前的共识是应该尽可能的去采用内分泌治疗的手段。

阿贝西利是一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，它可以被Cyclin D1激活。在ER受体阳性的细胞当中，Cyclin D1与CDK4/6结合，可导致抑癌基因（Rb）的蛋白磷酸化，从而增进细胞周期进程和细胞增殖，导致细胞的无限复制。既往体外研究发现，阿贝西利长期作用下能抑制细胞Rb蛋白磷酸化，并有效阻止肿瘤细胞周期从G1期进展为S期，从而抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞的凋亡。而继体外实验之后，研究人员也开展了一些相应的人体临床研究，其中MONARCH 1是其中一项非常关键的Ⅱ期临床研究。该研究对经过多线治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，采用单药阿贝西利进行治疗。我们可以看到这项临床研究中试验组患者取得了长达6个月的PFS结果，而这也促使阿贝西利的单药应用在国外得到了相应的批准。所以目前阿贝西利是唯一一个可以单药用于治疗HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制剂。

范蕾教授：阿贝西利是目前国内上市的CDK4/6抑制剂当中唯一一个有总生存获益数据的药物，而这主要是基于MONARCH 2这项Ⅲ期临床研究的结果。该研究入组的是既往内分泌治疗失败的绝经前、围绝经期以及绝经后的HR+/HER2-乳腺癌患者，治疗方案为在给予氟维司群的基础上增加药物阿贝西利，对比氟维司群单药的治疗疗效。研究共入组了669例患者，以2:1的比例随机分配为阿贝西利联合氟维司群治疗组，以及氟维司群联合安慰剂治疗组。前者在内分泌治疗上增加阿贝西利之后得到了46.7个月的总生存，而另一组患者使用单药氟维司群得到37.3个月的总生存，两组患者在总生存上的差异接近一年，具有显著统计学意义。此外，在各亚组分析中，阿贝西利同样显示出了一致的获益，尤其是对于既往内分泌治疗中非常棘手的一些原发内分泌耐药以及内脏转移的这两大部分人群，阿贝西利联合氟维司群都带来了非常优异的疗效，使患者得到了生存上的获益。此外，阿贝西利联合氟维司群可以使患者的无化疗时间、至化疗时间以及第二次PFS的时间都得到显著地延长。基于这样的数据，临床实践中我们会在内分泌治疗失败的HR+/HER2-患者中首选氟维司群与CDK4/6抑制剂进行联合治疗。

另外一个非常重要的从晚期向早期过渡的研究是Monarch E研究。许多早期乳腺患者术后病理结果显示其具有相对较高的肿瘤负荷，而对于肿瘤直径＞5公分，抑或是淋巴结转移数≥4枚的这部分人群，即使为Luminal型，其5年以内以及5年之后的复发风险同样较高。对于早期乳腺癌患者，怎样对患者进行治疗上的强化，使患者进一步取得生存上的获益是现在国际上研究的热点问题。而在CDK4/6抑制剂研究领域中最亮眼的临床研究就是Monarch E研究。

Monarch E研究入组了HR+/HER2-早期高复发风险的乳腺癌患者，包括病理确定腋窝淋巴结转移≥4枚，即N2及以上的患者；或1-3枚腋窝阳性淋巴结（N1）且至少伴有组织学分级3级或肿瘤直径≥5 cm或Ki-67 ≥20%。入组患者在辅助内分泌治疗基础上联合或不联合阿贝西利进行为期2年的治疗。在中位15.5个月的生存随访中，与单独使用标准辅助内分泌治疗相比，阿贝西利组和对照组2年的iDFS分别为92.2%和88.7%（HR=0.747，95%CI：0.598~0.932，P=0.0096），阿贝西利的加入可以使患者iDFS绝对获益达到3.5%。此外，侵袭性疾病发生风险降低25.3%，且在所有预设的亚组中，iDFS也均有统计学显著获益。尽管目前随访时间较短，但我们依然能够看到该药对于HR+/HER2-患者早期局部复发具有良好的预防作用。

在今年的St.Gallen大会当中也进行了CDK4/6抑制剂早期应用相关的投票，从结果看来还是存在诸多争议的。对于HR+/HER2-早期高复发风险的乳腺癌患者，如淋巴结转移≥4枚的患者，有超过一半的专家认为可以采用CDK4/6抑制剂阿贝西利进行强化治疗。目前对于早期乳腺癌，CDK4/6抑制剂还没有获得适应症的批准，而随着Monarch E研究随访时间的延长，我们也非常期待高危人群术后应用CDK4/6抑制剂联合内分泌进行强化治疗的结果。

范蕾教授：对于CDK4/6抑制剂的治疗探索，未来同样有许多研究方向。首先，鉴于CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期患者的优异数据，我们同样希望看CDK4/6抑制剂能在早期HR+/HER2-乳腺癌患者取得可观的结果，尤其是对于新辅助/辅助治疗阶段的高危人群，如何更合理的应用CDK4/6抑制剂延长患者的DFS及OS是值得研究的方向；其次，目前CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合显示出一定的优势作用，而CDK4/6抑制剂与其他药物，如化疗、免疫治疗联合应用将会碰撞出怎样的“火花”同样值得探索；第三，在乳腺癌分类而治的时代，目前对于CDK4/6抑制剂的应用仍主要集中在HR+/HER2-乳腺癌这部分人群，而对于其他分子分型的乳腺癌人群同样也可以进行相应的探索，而对于HER2阳性以及三阴性乳腺癌这两类人群，如何去寻找相应的生物标志物从而筛选CDK4/6抑制剂治疗的优势人群，这同样也是我们未来研究的方向。最后，目前药物的价格以及患者的可及性等同样限制了CDK4/6抑制剂的应用，所以也期待此类药物能够早日进入医保，为更多的患者带来生存上的获益。

在乳腺癌的治疗中，临床医生会根据目前最佳的循证医学依据，为患者选择能够达到最佳治疗疗效的方案。而除疗效外，临床实践中需要考量的因素还有很多，如社会因素、患者自身耐受性、患者经济情况、用药方便程度等。对于乳腺癌早期患者，我们希望采用标准的治疗方案，使患者能够达到治愈的效果，并在治疗的同时注重患者的安全性；而对于晚期的乳腺癌患者，我们在追求疗效的同时，同样需特别关注患者的生活质量。不仅要让患者能够活的长，还要活得好，活得有尊严。总而言之，在整个乳腺癌的治疗过程中，临床医生应首先基于疗效选择治疗方案，而与此同时需考虑到人文关怀等方面的因素。

专家简历

范蕾教授

复旦大学附属肿瘤医院 乳腺外科 副主任医师

复旦大学肿瘤学博士 硕士生导师

哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤中心Fellow

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委委员

中国抗癌协会国际医疗交流分会委员

中国研究型医院协会乳腺专业委员会委员

上海市抗癌协会乳腺癌专委会青委委员

上海女医师协会科普委员会委员

主持及参与国家级及上海市级基金多项

SCI收录论文20余篇，第一及通讯作者文章10余篇，收录于《柳叶刀肿瘤》《JAMA Oncol》等