根据发表在《美国胃肠病学杂志》（the American Journal of Gastroenterology）上的一项研究，结直肠癌的发生风险会随着吸烟而增加。

 

研究人员对188项关于吸烟和结直肠癌之间相关性的研究进行了系统回顾和荟萃分析。研究人员计算了吸烟状况、吸烟强度、持续时间、吸烟年限以及戒烟后时间相关的结直肠癌的相对风险。

 

结果显示，与不吸烟者相比，目前吸烟者患结直肠癌的总RR为1.14 (95%CI：1.1~1.18)，既往吸烟者为1.17 (95%CI：1.15~1.2)。研究人员指出，结直肠癌风险随吸烟强度和持续时间呈线性增加。戒烟超过25年的既往吸烟者与目前吸烟者相比，患结直肠癌的风险显著降低。

 

根据研究人员的分析，吸烟与结直肠癌风险显著相关，特征为高CpG岛甲基化表型(RR=1.42；95%CI：1.2~1.67；n=4）、BRAF突变(RR=1.63；95%CI：1.23~2.16；n=4)或高微卫星不稳定性(RR=1.56；95%CI：1.32~1.85；n=8)，但是，并无KRAS突变(RR=1.04；95%CI：0.9~1.2，n=55）或TP53突变 (RR=1.13；95%CI：0.99~1.29；n=55)。

 

研究人员解释道，就戒烟后的时间，很少有研究对吸烟史例如吸烟时间和吸烟强度校正后进行分析。因此，无法量化这些因素对戒烟的影响有多大。分析本研究结果时应该谨慎。

 

这项荟萃分析汇总了1958~2018年发表的188项原始研究的风险估计，提供了吸烟对结直肠癌风险影响的最全面和最新的证据。研究显示，吸烟增加结直肠癌风险，且与吸烟时间和吸烟强度呈剂量依赖性，从而为戒烟降低结直肠癌风险提供了证据。研究结果表明，吸烟极大地增加了通过MSI途径发生的结直肠癌的风险，其特征是MSI、CIMP和BRAF突变。

 

本研究结果显示，吸烟会使男性和女性的结直肠癌风险增加15%~20%，证实了之前的估计，并为吸烟强度和持续时间增加结直肠癌风险提供了有力证据。例如，每天吸烟40支或吸烟50~60年者患结直肠癌的风险增加25%~30%。吸烟时间影响的证据还来自异质性分析——相关研究发现，结直肠癌死亡率的风险估计高于发病率；与调查发病率的研究相比，调查死亡率的研究随访时间更长，因此接触吸烟的时间也更长(平均分别为19年和13年)。本研究结果提供了新的证据，表明戒烟可以降低患结直肠癌的风险。与戒烟后20年内不吸烟者相比，已戒烟者患结直肠癌的风险明显更高，而戒烟的效果只有在戒烟25年后才显著，表明已戒烟者在戒烟后多年仍保持着较高的结直肠癌风险。令人惊讶的是，那些戒烟<10年者与目前吸烟者相比，患结直肠癌的风险略高；这一发现可能反映了未确诊癌症患者有戒烟的倾向可能是由于最初出现了症状。

 

随着结直肠癌肿瘤发生、发展的不同分子机制得以明确，结直肠癌越来越被视为异质性疾病。考虑到这一点，研究人员根据关键分子特征研究了吸烟与结直肠癌的关系。根据目前的认识，结直肠癌发生主要有两种途径：一个为MSI途径，约占结直肠癌的15%，另一个为染色体不稳定(CIN)途径，约占结直肠癌的85%。MSI通路的特征是CIMP阳性，诱导基因的高甲基化和失活，包括DNA错配修复基因MHL1。由此产生的遗传超变性导致MSI和包括BRAF致癌基因在内的基因突变。与既往的观察结果一致，本研究结果表明，与不吸烟者相比，吸烟者有更高的结直肠癌风险，特征为CIMP阳性 (RR 1.42)、MSI-H (RR 1.56)或BRAF突变(RR 1.63)，表明吸烟通过MSI途径对发展为结直肠癌风险产生强烈影响。吸烟诱导CpG岛DNA甲基化，从而确定了吸烟与在微卫星序列和驱动基因(如BRAF)上的高甲基化表型和突变积累相关的可能机制。

 

MSI-H结直肠癌发生在结肠近端，且在女性中发生频率增加。然而，本研究中并没有观察到女性比男性的风险估计值更高。一种可能的解释是，在吸烟者中，男性吸烟的时间比女性更长，从而平衡了女性患MSI-H结直肠癌的风险高于男性。此外，本研究并没有发现与远端结直肠癌相比，近端结直肠癌风险明显更高。这可能是由于男性不仅吸烟更多、时间更长，而且远端结肠中MSI-H的风险也高于女性。当研究人员同时按性别和部位对风险估计进行分层时，结果发现，吸烟与女性近端结肠癌风险增加有关，而与男性无关，这进一步支持了吸烟选择性影响MSI-H结直肠癌的假设。另外，在一项546名健康女性开展的研究显示，长期吸烟会加速近端结肠的年龄依赖性DNA高甲基化，而远端结肠则不会。吸烟与女性近端结直肠癌风险之间的这种特殊关系，突出表明有必要解决越来越多国家女性吸烟患病率上升的公共健康问题，特别是在年轻女性中。

 

结直肠癌的一个大的亚群是微卫星稳定（MSI-L）但有CIN。CIN结直肠癌是由腺瘤性息肉大肠杆菌基因突变引发，并由KRAS癌基因突变以及随后的TP53抑癌基因突变驱动的。KRAS和BRAF突变几乎是互斥的，这表明MSI和CIN通路是独立的。本研究发现，吸烟与突变KRAS或TP53的结直肠癌风险之间没有显著关联，提示吸烟不会通过CIN途径增加结直肠癌的发生风险。而既往的研究显示，吸烟会增加腺瘤的风险，MSI结直肠癌起源于无柄锯齿状息肉或腺癌且以CIMP和MSI为特征，鉴于此，人们可能会认为吸烟也会增加伴随CIN途径的结直肠癌风险。但是，本研究结果表明二者无关联。由于大多数腺瘤没有继续获得TP53突变或恶性转化为结直肠癌，一种可能的解释是吸烟增加了腺瘤的风险，而腺瘤较不容易发生恶性转化；吸烟与p53不过表达的腺瘤有关，而与p53过表达的腺瘤无关。因此，研究人员推测，首先，吸烟或许通过独立途径增加了腺瘤和无柄锯齿状息肉的风险；其次吸烟参与了无柄锯齿状息肉的癌变，但不参与腺瘤的癌变。

 

总之，本研究结果显示，吸烟与结直肠癌的发生风险增加显著相关，而这种联系是由吸烟通过MSI途径对结直肠癌发生风险的选择性影响所驱动的。研究结果支持通过戒烟来降低结直肠癌风险。未来的研究有必要对吸烟影响结直肠癌发生的分子机制进一步评估。

 

来源：

Botteri E， et al. Smoking and Colorectal Cancer Risk， Overall and by Molecular Subtypes: A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2020;doi:10.14309/ajg.0000000000000803