美国克利夫兰医学中心Mikkael A. Sekeres教授访谈

　　《肿瘤瞭望》：去甲基化药物如何治疗高危组骨髓增生异常综合征（MDS）？

　　Sekeres教授：高危组MDS预后评分较高，即评分中危和高危者，患者骨髓中原始细胞比例高（5%~19%），通常伴有提示预后差的细胞遗传学改变，例如7号染色体异常或者复杂细胞遗传学改变等。患者血象可提示多系减少，因此临床表现不仅是孤立性贫血，还同时存在血小板减少、中性粒细胞减少或者三系均减少。针对高危组MDS患者的治疗首选去甲基化药物，这类药包括阿扎胞苷和地西他滨。

　　MDS患者在表观遗传学上普遍存在抑癌基因的高程度甲基化，当甲基团被修饰到抑癌基因上，可启动抑癌基因的表达。去甲基化药物可与抑癌基因的胞嘧啶残基特异性结合，从而保护抑癌基因，阻止其甲基化过程；并且促进抑癌基因转录，发挥抑制肿瘤生长的作用，提升外周血细胞计数。这两种去甲基化药物包括阿扎胞苷和地西他滨。在欧洲，阿扎胞苷正处于III期临床试验中。这项随机试验纳入的患者随机接受阿扎胞苷或者常规治疗（包括支持治疗，低剂量阿糖胞苷或者急性髓细胞白血病的7+3方案化疗）。大多数对照组患者接受了最好的支持治疗，而随机接受阿扎胞苷治疗的患者较对照组的中位生存期有显著的提升，分别为24个月vs. 15个月。另一方面，地西他滨在欧洲也正在进行III期临床试验。研究显示，与有效支持治疗相比，高危MDS患者随机接受地西他滨治疗的生存时间长，分别为8.5个月vs. 10.1个月。所以，美国已批准该两种药用于MDS的治疗。

　　《肿瘤瞭望》：针对低危组MDS患者的治疗策略？

　　Sekeres教授：对于只有贫血的低危组MDS患者，即原始细胞<5%、具有提示为预后良好的细胞遗传学改变（如正常核型、5q-/20q-或Y-异常、单系血细胞减少等）者，通常治疗首选促红细胞生成素，有效率约为40%。对于存在5q-细胞遗传学异常的患者，免疫调节剂来那度胺可以使66%的患者脱离输血依赖，即需要输注红细胞的患者接受来那度胺治疗后，不再依赖红细胞输注治疗。

　　近年来，我们愈来愈意识到骨髓微环境对于造血干细胞的影响，尤其对于低危组MDS患者，骨髓微环境具有显著影响，一些炎性因子如TGF-β、IL-2和TNF-α可促进炎症和凋亡的发生，导致正常骨髓细胞的过早死亡。免疫调节剂来那度胺治疗低位组MDS的作用机制就是通过对骨髓微环境的调节起作用的。

　　《肿瘤瞭望》： ASH 2014年会上有哪些关于MDS研究的重要进展？

　　Sekeres教授：在本届ASH年会上，有许多关于MDS治疗的振奋人心的研究进展以及我们一直期待的靶向新药问世。其中，ACE-011及其同类药物ACE-536可以靶向阻滞TGF-β在MDS患者骨髓微环境的作用。这两项新药的研究显示，在低危组MDS患者中的有效率为43%。此外，我们也讨论了一种新型去甲基化药物，即SGI复合物。结果表明，在去甲基化药物经治患者及初治患者中，该药的有效率在30%~40%之间。