编者按：胆管癌和胆囊癌是全球范围内的难题。我国以胆管癌多见，其中肝内胆管癌发病率高于肝外胆管癌。近年来，胆道肿瘤个体化靶向治疗进展可喜，但也出现相同的组织学分型，相同的临床分型、分级、分期，相同的治疗方案，却出现不一致的治疗反应和预后。如何依靠大数据整合多分子标志物指导胆道肿瘤的精准治疗呢？解放军总医院第五医学中心、肝胆肿瘤诊疗与研究中心陆荫英教授团队专注于胆管细胞癌大数据整合、微生态标志物研究，现已初显成果。《肿瘤瞭望》整理其精粹，供读者参考。

 

众所周知，不同来源样本及检测项目略有差异。如原发灶、转移灶组织检测项目通常包括DNA、RNA、ncRNA、蛋白、代谢产物；血液、血浆、血清检测项目常包括ctDNA、cfDNA、ncRNA、蛋白、代谢产物；单细胞、粪便、尿液、其他体液检测项目主要为DNA、RNA、ncRNA、蛋白、代谢产物、微生物。那么，面对众多备选分子标志物，胆道肿瘤如何精细分型？如何筛选肝脏肿瘤分子分型、诊断、监测、预后和治疗应答相关的标志物？通过多种功能性组学整合分析，筛选高效的标志物/组合，开发便捷DSS模型或是解决方向。整合组学数据库的建立应立足于肿瘤生物学机制，而非相关性结果。

 

目前，解放军总医院第五医学中心肝胆管癌（CCA）整合组学数据库项目已经完成千余例CCA患者全病程临床数据录入及对应部分患者多组学检测，已完成500余例胆管细胞癌（ICC）患者的全外显子测序、甲基化/羟甲基化测序、靶向代谢组测序、微生物组测序以及免疫因子检测。多种来源信息以结构化的形式存储在云端平台，该平台实现对数据进行加密，保留了数据的可扩展性、可靠性，实现对数据的精细管理。肝胆管癌（CCA）整合组学数据库可以作为临床肿瘤整合组学数据库的样板工程，涵盖了一般信息、临床特征、检验数据、组学数据、影像数据、统计工具。借助于该数据库，通过智能影像辅助鉴别诊断HCC/ICC，在测试数据集取得整体识别精度为98%、人均识别速度约为0.4秒的惊人成绩。目前，陆荫英教授团队已经取得数据库发明专利1项、于Hepatology发表ICC预后预测模型相关的学术论文一篇。

 

与此同时，解放军总医院第五医学中心与北理工合作联合绘制了混合型肝癌(HCC- ICC)的基因图谱，发现结合型、混匀型的混合型肝癌免疫微环境的差异，预示对免疫治疗的不同效应；揭示分开型混合型肝癌的肿瘤转移路径及其表型转化、演化规律；证实Nestin蛋白可作为混合型肝癌、肝细胞癌以及肝内胆管细胞癌的预后标志。

 

CCA基因异质性高，单-标志物建立高效的分子分型难度大，越来越成熟的CCA分子分型对临床诊疗决策的指导作用尚待验证。整合数据库是建立高效的肿瘤多组学分子分型的新方向，多维度数据结合深度学习、大数据计算等方法，开发智慧化诊疗工具，将引领未来临床诊疗模式的重大变革。

 

现有研究表明肠道微生态调控肿瘤免疫治疗疗效的潜在机制主要体现在：发挥辅助增强PD-1抗体效应的作用；恢复对CTL-4抗体治疗的响应，减轻免疫性结肠炎；辅助CpG-ODNs清除肿瘤；增强γ-干扰素抗肿瘤效应。肠道微生物可以通过调控NKT细胞活性影响HCC转归，可以辅助预测肿瘤免疫治疗的疗效，也可以反映肝硬化发展至肝癌过程中的变化。

 

但，众多研究结果表明HCC组样本中微生物正相关关系较多，作用网络并不稳定。我国ICC患者肠道菌群、胆汁酸代谢及炎性因子的互作图谱显示，ICC患者粪便菌群的α-多样性和β-多样性明显高于HCC和肝硬化患者，乳酸菌、放线菌、消化道链球菌及Alloscardovia菌为主；血浆/大便甘氨熊脱氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸比例增高，能够作为ICC/HCC的鉴别诊断标志物；瘤胃菌丰度增高与血浆IL-4、IL-6和胆汁酸CDCA浓度相关；假分枝杆菌丰度与ICC生存期相关。ICC患者肠道内特定真菌菌群丰度增高。

 

进一步分析显示，口腔微生物中HCC和LC患者四种标本类型中生物多样性相似，唾液样本微生物诊断HCC效能最好。CCA和HCC组在胆汁微生物β多样性上无区别，但与胆道良性疾病有区别；CCA和HCC组有更多重合的细菌类型。胆汁的特定菌属能很好的区别LC、HCC、ICC等3种疾病。CCA组高丰度的细菌与临床指标具有相关性，同时发现Methylobacterium komagate菌的丰度与CGA生存呈负相关。

 

微生态调控参与治疗肿瘤的应用有2大方向：一是研发检测试剂盒，实现肿瘤早筛、无创早筛与诊断；二是通过微生态产品(HMT-菌群移植、菌群检测+配方菌)增强化疗、免疫治疗的效果，减少毒性。

 

肝胆恶性肿瘤的人群异质性和时空异质性造成肝胆恶性肿瘤的临床治疗应答差异，有效窗口期短。对肝胆恶性肿瘤，需要以多学科诊疗为理论及技术支持，借助整合组学数据库，结合深度学习、大数据计算等方法，实现“精分”、“精治”的大变革。同时，肠道微生物能够通过调控机体免疫状态影响肿瘤免疫治疗疗效，亦可作为生物学标志物辅助预测肿瘤免疫治疗的疗效及预后，口腔等不同部位微生物可开发成为新型肿瘤诊断的标志物，菌群移植/益生菌辅助肿瘤治疗也将是未来抗肿瘤制剂研发的新方向。

 

专家简介