编者按：近日，在国际肺癌研究协会（IASLC）举办的第21届世界肺癌大会（WCLC）线上主席研讨会（Presidential Symposium）中，III期临床试验CheckMate-743研究结果正式发布，证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗能够显著改善既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期（OS），一线双免疫疗法在胸膜间皮瘤领域取得重大进展1。本文针对CheckMate-743临床试验数据进行详细分析，并特邀吉林省肿瘤医院党委书记、吉林省癌症中心主任程颖教授点评这项结果将对恶性胸膜间皮瘤治疗带来的积极改变。
恶性胸膜间皮瘤是一种发生于肺部内侧的高度侵袭性的恶性肿瘤，发病罕见，占所有恶性肿瘤的0.02%~0.04%。绝大部分患者的发病与吸入性石棉暴露有关，其他致病因素包括某些遗传基因的改变和既往接受放疗等。根据细胞的形态，恶性胸膜间皮瘤可以分为上皮型（约50%-70%）、肉瘤型（约10%-20%）和混合型（兼具上皮型和肉瘤型，约20%-30%）。相比上皮型肿瘤，非上皮型肿瘤患者的预后更差。
胸膜间皮瘤通常起病隐匿，大多数患者就诊时已处于晚期或转移性疾病，只有少数患者有手术治疗的机会，而且术后仍需要化疗或放疗为主的多学科治疗。程颖教授介绍道，恶性胸膜间皮瘤目前缺乏有效的治疗手段，培美曲塞联合铂类化疗是目前FDA批准的唯一用于不可手术患者的一线治疗方案，一线治疗进展后尚没有标准的后线治疗方案。在NCCN指南中，贝伐珠单抗联合培美曲塞/顺铂方案被推荐为一线可选策略，但没有获得FDA批准，纳武利尤单抗±伊匹木单抗、帕博利珠单抗已被推荐为可选的后线治疗策略。
目前，晚期或转移性胸膜间皮瘤患者的中位总生存期（mOS）不足一年，五年生存率约10%2，15年来，还没有任何一种可以延长生存期的系统治疗方法得到批准。如何改善患者的生存是当下面临的巨大挑战，已在多个瘤种中大放异彩的免疫疗法能否推动胸膜间皮瘤治疗的发展是业界关注的焦点。
生存期“尤”为亮眼，双免疫有望“纳”一线方案
CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究，头对头比较纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比传统化疗一线治疗不可切除恶性胸膜间皮瘤的疗效及安全性。研究共纳入605名受试者，随机1：1分配至：
试验组：纳武利尤单抗以3 mg/kg剂量每两周给药一次，伊匹木单抗以1 mg/kg剂量每六周给药一次，最长治疗时间24个月，或至出现疾病进展或不可耐受毒性。
对照组：以21天为周期接受顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，持续六个周期，直至出现疾病进展或不可耐受毒性。
Checkmate-743达到该研究预设主要研究终点总生存期（OS），与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可以为患者带来持久的生存获益。
1. 超过40%患者获得2年生存时间
通过最短22.1个月的随访，双免疫组的中位OS达到18.1个月，而化疗组仅为14.1个月 (HR=0.74；96.6% CI: 0.60~0.91；p=0.002)，双免疫组合将不可切除恶性胸膜间皮瘤患者的死亡风险降低26%，OS延长了4个月，这对于这种高侵袭性恶性肿瘤的治疗是一个巨大的跨越。
双免疫联合疗法显示出比化疗更高、更稳定的总体生存率，1年OS分别为68% vs.58%，2年OS差异更加明显，分别为41% vs.27%，双免疫联合治疗显示出更长期生存获益的趋势。
图1. 双免疫疗法对比化疗治疗恶性胸膜间皮瘤中位OS
2. 不论组织学，生存期均有改善
在CheckMate-743研究中，使用双免疫方案的上皮型和非上皮型胸膜间皮瘤患者的生存期均有改善。上皮型患者在双免疫组的中位OS达到18.7个月，化疗组为16.5个月（HR=0.86）；非上皮型患者在双免疫组的中位OS达18.1个月，化疗组仅为8.8个月（HR=0.46），免疫组比化疗组提高了一倍以上，两年OS率更是提高了近5倍。
在目前化疗为主的时代，非上皮型胸膜间皮瘤患者的预后比上皮型患者的整体预后差不少。程颖教授指出，CheckMate-743研究中，双免疫方案在非上皮型患者亚组中观察到的显著获益，提示对于这种预后较差的组织学类型，免疫治疗未来可能存在很大的潜力。
图2. 上皮型和非上皮型恶性胸膜间皮瘤的OS
3. 一旦有效，持续缓解
在关键次要终点方面，双免疫方案的持续反应时间（DoR）优于化疗组，中位DoR分别为11.0个月和6.7个月，免疫疗法一旦起效，持续性往往比较好。在双免疫治疗组，47%治疗有效的患者在随访1年时依然有治疗反应，而化疗组的这一数据为26%，2年持续缓解率差异更加明显，免疫组是化疗组的4倍（32% vs. 8%）。这体现了免疫治疗的长拖尾效应，一旦病人获益，获益时间会比常规疗法更长。
图3. 持续响应时间
4. 不良反应可控可耐受
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫组和化疗组的任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为80%和82%。3-4级不良事件双免疫组为30.3%，化疗组为32.0%。双免疫组的最常见不良反应(≥15%)是腹泻和瘙痒，化疗组为恶心、贫血、中性粒细胞减少、疲劳、食欲下降和虚弱。
程颖教授表示，CheckMate-743研究首次证明与化疗相比，双免疫联合治疗能够在一线为所有类型的不可手术胸膜间皮瘤患者带来显著且持久的OS获益，证明了纳武利尤单抗和伊匹木单抗的“O+Y”组合在胸膜间皮瘤领域的潜力。免疫治疗的特点是产生持久的免疫应答反应，让患者能够长期生存，既往在其他瘤种如黑色素瘤和非小细胞肺癌中，双免疫联合治疗的生存曲线均显示了长拖尾效应，因此我们也对免疫治疗为胸膜间皮瘤患者带来长期生存充满信心。
“O+Y”组合目前已获得FDA批准用于治疗包括黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌在内的5大癌症，共6个治疗适应症。基于CheckMate-743的数据，“O+Y”有望成为无法手术切除恶性胸膜间皮瘤一线治疗新的标准，打破该领域15年无新药获批的僵局。程颖教授期待O+Y组合在全球及中国尽早获批，改变现有治疗方式，从而惠及更多患者。
汲取经验，不断探索，免疫疗法未来可期
CheckMate-743是首个且唯一证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床试验，也首次证明了以免疫治疗为核心的“无化疗”一线系统治疗方案可以有效延长恶性胸膜间皮瘤患者生存，使免疫治疗有望成为恶性胸膜间皮瘤的治疗主力，未来免疫治疗仍有很大的发展前景和空间。程颖教授介绍了几个正在探索的方向：
①除了双免疫联合治疗，针对免疫联合化疗、免疫联合抗血管、以及新型免疫联合等方案的探索正在进行中；
②能否找到免疫治疗预测疗效的生物标记物也是未来的研究方向，例如检验PD-L1、TMB与双免疫治疗疗效的关系，以及基于胸膜间皮瘤肿瘤微环境因素探索更为合适的biomarker（生物标志物）；
③免疫治疗在不可手术患者中取得了突破之后，在可手术恶性胸膜间皮瘤患者的新辅助治疗和辅助治疗领域同样有临床研究正在进行；
④目前在恶性胸膜间皮瘤领域开展临床研究最多的免疫疗法是PD-1/PD-L1抑制剂，还有一些新的药物处在早期的临床研究中，如间皮素靶向的免疫治疗、疫苗等。
希望以上探索能进一步丰富恶性胸膜间皮瘤的治疗手段，改善恶性胸膜间皮瘤患者的生存状态，让更多的患者长期生存。
（目前尚未有免疫肿瘤药物在中国大陆获批治疗胸膜间皮瘤）
参考文献
1.Abstract 3: First-Line Nivolumab + Ipilimumab vs Chemotherapy in Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma: CheckMate 743.WCLC 2020 Virtual Presidential Symposium
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Malignant Pleural Mesothelioma. Published April 1， 2019.
京公网安备 11010502033352号