编者按：本刊邀请四川省肿瘤医院张剑辉教授、西安交通大学第一附属医院汤小江教授分享乳腺癌的全程管理经验，介绍乳腺癌疾病本身、患者的身体状况和乳腺癌治疗手段等因素如何影响了血脂和骨健康，临床医生应如何通过用药选择来减少伴随疾病发生。

 

张剑辉教授：2016年8月中共中央政治局审议通过“健康中国2030”规划纲要。《纲要》指出到2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。乳腺癌是一个全身性疾病，随着诊疗手段的进步，乳腺癌患者死亡率显著降低。乳腺癌患者获得了治愈和长期生存，也更需要进行全方位和全程的管理。全程全方位是指除了关注乳腺癌患者的肿瘤治疗外，还要关注非肿瘤相关的健康问题，包括心血管问题、心理问题、骨安全问题、营养问题、康复问题等等，只有这样才有可能全面地提升乳腺癌患者的生存率。

 

乳腺癌的全程管理是以患者为中心的长期生存管理模式，全程全方位的管理，帮助患者延长总生存，提高生活质量。例如，我们部分HR+乳腺癌患者治疗周期长达5-10年，大量早期乳腺癌患者将面对随着年龄增长和长期服用药物出现伴随疾病问题，最常见和最重要的就是心血管疾病、骨代谢异常和精神心理问题，乳腺癌诊疗和随访过程中应予以重视：①有效管理伴随的心血管疾病有助于改善乳腺癌患者预后。血脂异常是诱发心血管事件最重要的危险因素，故应重视血脂管理；②绝经后乳腺癌患者雌激素水平降低导致骨密度下降，出现骨量减少及骨组织结构变化，使得骨质疏松及骨折的风险显著增加，部分内分泌治疗的药物可能加重骨质疏松的发生。故应定期进行骨安全风险评估并给予适当管理；③有研究结果显示：早期乳腺癌手术后接受认知行为应激管理（CBSM）的女性，在治疗后长达15年会获得较好的生活质量及较低的抑郁症状，因此适当的心理管理有助于改善乳腺癌患者生活质量，同时有助于降低乳腺癌患者复发风险和死亡率。

 

张剑辉教授：《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》于2017年发布，旨在规范中国乳腺癌患者血脂异常的管理，有效地降低绝经后乳腺癌患者动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，进一步改善乳腺癌患者的长期生存状况。血脂异常治疗的主要目的是防治ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）：应根据绝经后女性ASCVD发病风险及血脂异常情况决定治疗目标。对于乳腺癌患者，我们建议每年检测1次空腹血脂，包括TC、TG、LDL-C及HDL-C。对于正在接受芳香化酶抑制剂(AI)治疗的绝经后乳腺癌患者必须密切监测血脂，高危患者6个月检测1次，普通患者内分泌治疗随访期间6-12个月检测1次。

 

接受AI治疗绝经后早期乳腺癌患者的血脂管理方式：首先，可以考虑选择适当的AI药物，尤其是有高血脂状态或风险的患者，选择对血脂影响更小的药物，如甾体类AI药物依西美坦。第二，推荐所有患者注意控制饮食（低盐低糖低脂）和生活方式调节（如戒烟、规律体育锻炼），同时定期监测血脂。第三，结合临床疾患和（或）危险因素决定是否开始调脂药物的使用。他汀类药物是调脂的首选用药，荟萃研究结果显示：使用他汀类药物及长期使用他汀类药物对乳腺癌的发生风险无显著影响。

 

内分泌治疗可能引起患者的骨健康问题，特别是AI。我国《绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识》及加拿大《乳腺癌患者骨健康管理指南》均一致推荐：BMD骨密度作为评价乳腺癌患者骨丢失及骨质疏松的主要指标。此外，每位乳腺癌患者存在个体差异，影响骨折发生的风险因素也存在差异，因此还应结合患者情况综合考虑。世界卫生组织(WHO)将骨质疏松症定义为BMD低于健康年轻女性平均水平的2.5个标准差以上(即T值<-2.5) ，骨丢失(骨量减少)定义为-2.5<T值<-1.0。

 

预防骨折和骨质疏松的方式包括：①改善生活方式，进行适量运动尤其是户外活动，进食含钙丰富的食物，避免跌倒撞击或过度负重造成骨小梁损伤；②摄入足够的钙剂和维生素D。尤其是服用AI治疗的乳腺癌患者，需要常规进行钙剂和维生素D的补充；③调整内分泌治疗药物。不同内分泌治疗药物对骨丢失的影响不同，可以根据患者的自身情况选择对骨影响更小的内分泌药物。④双膦酸盐的应用: 对于已经有骨量减少或骨质疏松的患者，可以使用双膦酸盐干预治疗。在使用双膦酸盐治疗时，需要定期监测肾功能，保持口腔卫生，及时发现和注意口腔肿痛等情况。

 

张剑辉教授：我们目前临床常用的AI有三种，包括非甾体类的来曲唑和阿那曲唑，甾体类的依西美坦。三种AI到底应该怎么选择呢？首先，在药物治疗作用方面，目前有三项大型的临床研究进行了对比。其中MA.27研究对依西美坦和阿那曲唑进行了对比，FACE研究对阿那曲唑和来曲唑进行了对比，FATA-GIM3研究对阿那曲唑、来曲唑和依西美坦三种药物进行了对比。三项研究均显示：三种AI药物对于乳腺癌的治疗效果是相当的，疗效没有差异。

 

但是三项临床研究也显示出了三种药物的治疗不良反应的一些差异。例如：依西美坦对于血脂代谢有更好的控制作用，高甘油三酯血症和高胆固醇血脂发生显著降低（MA.27， FATA-GIM3），阿那曲唑较依西美坦的房颤发生率更低（MA.27），阿那曲唑较来曲唑的缺血性心脏病、心衰、脑血管事件发生率更低（FACE）。

 

因此，对于绝经后内分泌治疗敏感的早期乳腺癌患者，应该兼顾患者个人自身情况、个人意愿、药物耐受性和经济因素等来综合考虑，选择最适合患者的内分泌药物。

 

汤小江教授：在我国，乳腺癌的发病率呈逐年上升的趋势，乳腺癌发病的高峰年龄段为45~59岁，该年龄段人群和绝经后人群有很大重叠。绝经后雌激素水平下降低了骨转换水平，骨密度渐进性减少，使得骨质疏松症的风险及骨折的危险度剧增。

 

绝经后女性发生骨质疏松、骨折的风险本来就高，乳腺癌治疗手段可能会进一步损害骨健康，例如AI可使雌激素水平迅速下降，从而加速骨丢失；卵巢药物去势治疗也会影响骨密度，如果将AI和GnRH激动剂联合使用，骨丢失的速度要比正常女性增加7倍，TEXT-SOFT研究中，骨质疏松发生率在联用OFS组和他莫昔芬组分别为20% vs. 12%；化疗会对卵巢功能造成损伤，一项研究发现，绝经前女性接受6个周期的化疗，显著降低了全髋、腰椎及股骨颈的骨密度，相比没有肿瘤的女性增加了31%的骨折风险；放疗会影响骨结构，使骨质变脆，导致骨质疏松性骨折的风险增加，我们也在临床中遇到过放疗造成病理性骨折的患者。

 

随着乳腺癌患者生存率的大幅提高，越来越多的患者进入了慢病管理期，内分泌治疗等手段成功地控制乳腺癌病程的同时，带来的骨量减低、骨质疏松性骨折风险增加也应引起人们重视。为了使乳腺癌患者获得长久生存，乳腺癌治疗期间应重视骨安全管理。

 

汤小江教授：首先，我们要关注这类人群有没有骨安全的问题，是否存在危险因素，危险因素包括长期接AI类内分泌治疗，骨密度Ｔ值＜-1.5，年龄＞65岁，已存在骨密度降低的问题，体质指数偏低，伴有髋骨骨折的家族史，>50岁有脆性骨折史，口服糖皮质激素＞6个月等，吸烟也会促进骨质疏松症的发生和导致骨折危险性升高。

 

在内分泌治疗期间，骨安全事件的评价可采用WHO推荐的FRAX评分表，根据年龄、性别、既往骨折史等因素来测算骨安全风险，高风险的人群定义为Ｔ值≤-2.0 或者FRAX 10年主要骨折风险＞20％或髋骨骨折＞３％，主要骨折风险达10~20%的患者为中风险，低风险是小于10%。根据患者骨丢失和骨质疏松的不同风险分级，推荐采取相应的预防和处理方法。一般来讲，所有患者应改善生活方式，低风险的人群需要补充钙剂和维生素D以保持BMD；中、高风险的人群需要同时使用双膦酸盐治疗。

 

汤小江教授：AI是目前临床广泛应用于绝经后乳腺癌的一类内分泌治疗的药物，现今主要应用第三代药物，根据化学结构和作用机制可将AI分为两大类：①甾体类如依西美坦等；②非甾体类如来曲唑、阿那曲唑等。

 

甾体类AI具有类似雄激素样的作用，对骨密度的影响相对较小。临床研究[1，2]显示，甾体类AI依西美坦对早期骨密度的影响较小。另一项研究证实，甾体类AI和非甾体类AI降低雌激素水平和增加骨吸收标志物水平的程度相近，但甾体类AI依西美坦治疗24周可持续增加血清骨形成标志物Ⅰ型原胶原N端前肽（PINP）水平。我们在临床中获得患者反馈显示，采用依西美坦治疗，骨关节疼痛的发生率相比其他AI较低。

 

因此，AI的合理选择有助于降低和预防骨相关事件的发生。总体而言，甾体类AI的早期骨安全性较好，对于骨丢失和骨质疏松风险评估为高度或中度危险，伴多个危险因素的绝经后乳腺癌患者，我个人倾向选择对骨丢失影响较小甾体类AI，例如依西美坦。

 

参考文献

1. Servitja S， et al. Bone health in a prospective cohort of postmenopausal women receiving aromatase inhibitors for early breast cancer[J]. Breast， 2012， 21(1): 95-101.

2. 中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理骨安全共识专家组. 绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识 [J] .中华肿瘤杂志，2015，37( 7 ): 554-558. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2015.07.016

 

专家简介

 

张剑辉

副主任医师，硕士研究生导师

四川省肿瘤医院乳腺外科中心

意大利锡耶纳大学医院访问学者

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员

四川省国际医学促进会乳腺疾病专业委员会委员

四川省医师协会乳腺疾病专业委员会委员

四川省抗癌协会乳腺癌专业委员会秘书

四川省卫生健康委学术技术带头人后备人选

成都高新医学会乳腺疾病专业委员会常务委员

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员

JCO杂志中文版乳腺肿瘤专刊青年编委

 

汤小江

医学博士，副主任医师

西安交通大学第一附属医院乳腺外科

中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

乳腺癌多学科诊疗学组委员

中国整形美容协会科技创新与器官整复分会乳房修复与再造专业委员会委员

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员

陕西省保健协会乳腺疾病专业委员会副主任委员

陕西省抗癌协会外科肿瘤专业委员会常务委员

陕西省医师协会乳腺甲状腺专科医师分会常务委员

陕西省抗癌协会甲状腺癌专业委员