编者按：基于曲帕双靶在疗效层面的加法作用，以及利用新辅助治疗的平台作用，HER2阳性乳腺癌领域已经开展了不少新的减法探索，比如从去年SABCS大会上的“去手术”热议，再到今年ASCO大会上利用PET评估和pCR适应性策略探讨“去化疗”的PHERGain研究。本期采访中，中国医科大学附属第一医院的徐莹莹教授将对话PHERGain研究者、来自西班牙巴塞罗那Valld’Hebron肿瘤研究所的JavierCortes教授，分享该研究的主要设计和数据，探讨新辅助双靶治疗的去化疗策略。
徐莹莹教授：在今年的ASCO会议上，您报告的PHERGAIN研究引起了广泛的关注，为HER2阳性乳腺癌新辅助降阶治疗提供了新的思路，即对一些双靶抗HER2治疗敏感的患者，通过PET/CT检查和pCR适应性策略来指导去化疗。这是一个非常令人兴奋的研究，如果您不介意的话，我有一些问题希望与您探讨。
我记得既往文献表明，乳腺肿瘤的代谢变化最早在抗HER2治疗开始后两周就可以检测到，比如TBCRC026试验中就是在曲帕双靶治疗15天后进行PET评估，而您的研究是在两个周期的双靶治疗后，即大约6周的时候进行PET评估。为什么选择这个时间点？在您看来什么时间点最好？
Prof.Cortes：首先非常感谢您对本研究的关注，也感谢有这个机会与您一起讨论，提出我的一些个人想法。正如您所言，这项研究试图通过PET检查和病理缓解情况来寻找避免化疗的人群，如果我们能够观察到预期的iDFS以及理想的PET反应人群的pCR率，则可以减少治疗（无化疗的新辅助双靶治疗）。
您提到的问题很重要。您说的对，既往研究显示在很早的时候，大约2~3周即可看到PET或MRI的影像学反应，并以此预测哪些患者会出现pCR，但也有一些人可能在4~5周后才会有反应。本研究的目的是想确定能否从这种策略中获益，所以我们需要将评估时间后置一点，以尽量获得PET检查的最大值。当然，也许有的人2周就足够了。
▲PHERGAIN研究设计和研究终点
徐莹莹教授：这项研究是通过PET反应来评估疗效，并以此调整进一步是否双靶联合化疗。那么“PET反应”的定义是什么？也就是您是怎样定义最大标准摄取值（SUVmax）？
Prof.Cortes：这是个很好的问题。坦白说我们也不知道用于判断PET反应的SUVmax最佳阈值。不过现有的一些文献表明，SUVmax减少≥40%的患者可以考虑为有反应。这也是我们这项研究的另一个关键次要终点，希望能够找到最佳cut-off值。
徐莹莹教授：PET/CT无疑是一种更为准确的评价方法。但在我们国家有很多地方由于经济、医疗资源等因素，超声和MRI仍是新辅助治疗中最常用的疗效评估手段。那么，您认为我们可以用这些方法代替PET/CT来指导治疗调整吗？
Prof.Cortes：其实我也无法确定用PET检查（与pCR适应性策略）是否可行，这项研究的另一个关键次要终点是每组患者的长期随访结果。如果这种策略可行（即患者达到“PET反应”或者由“PET反应”定义的pCR，可以考虑去化疗），我们才会进一步讨论是否用更经济的评估方法，比如超声或者MRI。
根据目前的数据来看，PET检查和pCR的相关性非常好，在我们这项研究中也是非常显著的。那些获得“PET反应”的患者当中，有37.9%的患者最终证实达到了pCR；而超声或MRI是否能达到这样的比例还不得而知。如果有三分之一的患者可以通过这种策略避免化疗，（其成本）会比做2次PET检查更便宜。
▲主要终点之一（B组PET反应患者的pCR率）
徐莹莹教授：PHERGAIN的研究设计中我们还看到，在随机化、新辅助治疗2个周期以及手术3个时间节点，均进行了组织及血液样本检测。您是希望还可以寻找到其他可以用来评估新辅助治疗早期反应的标志物吗？或许影像学结合生物标志物可以更好地判断治疗的敏感性，比如PerELISA研究就是在来曲唑新辅助治疗2周后，通过检测Ki-67来指导下一步治疗。
Prof.Cortes：是的，您说得对。我们不仅有血样，也有组织样本。除了检测Ki67以外，我们还会检测肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），甚至会考虑尝试PAM50检测平台。未来我们将会建立一些HER2或者非HER2（相关标志物），以确定哪些患者能够豁免化疗。虽然现在还没有相关的数据可以分享，但我们希望在接下来的SABCS大会上会有一些数据总结进行探索性分析。
徐莹莹教授：希望您能很快得到数据。我们知道与抗HER2治疗敏感性相关的因素有很多，您的研究表明，HR阴性（相较于HR阳性）、HER2IHC3+（相较于HER2IHC2+/FISH+）的患者PET反应率更高，那么这部分患者与最终的pCR人群是对应的吗？
Prof.Cortes：我们不应该忽略哪些患者对PET检查的反应更好。ER-/HER2+患者对抗HER2治疗更敏感，因此，那些非HR阳性的患者反应更好，而这部分患者恰恰是可以进一步考虑去化疗的。在去化疗的B组（PH方案）患者中，ER阳性与治疗反应没有明显的相关性。但答案是非常清楚的，与ER阴性患者相比，ER阳性患者接受化疗的比例更高。我们需要更好地了解哪些患者不需要化疗，或许那些ER-，或者HER2IHC3+的患者更有可能对抗HER2治疗有反应，也更有可能用PET检查来评估疗效反应。
徐莹莹教授：PAMELA研究表明PAM50内在分型可以作为HER2阳性乳腺癌患者新辅助抗HER2双靶治疗获得pCR的预测因素。内生型检测与IHC检测结果有所不同，HR阳性患者中大约有40%是真正的HER2富集型（HER2-E），而HR阴性患者中大约有85%是HER2-E。如果在新辅助治疗前进行PAM50内在分型以及HER2异质性检测会有助于优化降阶治疗策略吗？
Prof.Cortes：当然，我们一定会考虑这点。我也认为HER2-E患者对抗HER2治疗的反应更好，这点是非常清楚的。但是，我们也不应该忘记他们对化疗也有更好的反应。关键是我们能否根据内在亚型来减少治疗？目前还达不到这点，因为我们还没有做过此类有iDFS终点的生物标志物的临床试验。所以我同意你的看法，如果我们把所有这些都看清楚，就能够优选哪些患者可以避免化疗。
▲根据HR和HER2状态的亚组分析
徐莹莹教授：在KATHERINE研究中，对于新辅助治疗后仍有残存病灶的患者，选择T-DM1辅助治疗可较曲妥珠单抗显著降低50%的复发死亡风险。但该研究中，新辅助双靶治疗的患者比例不足20%。在APHINITY研究中，曲帕双靶在淋巴结阳性的高危人群中依然有很好的生存获益。目前，我们尚没有新辅助non-pCR患者辅助PH和T-DM1头对头的直接比较。在PHERGAIN研究的A组和B组中，新辅助non-pCR患者术后继续给予曲帕双靶辅助治疗。那么在您的临床实践中，对于双靶新辅助治疗后non-pCR患者，您更倾向于PH双靶还是T-DM1的辅助治疗？
Prof.Cortes：很好的的一个问题。KATHERINE研究之后，对于抗HER2联合化疗新辅助治疗后没有达到pCR的患者，我们很难抉择是否可以直接转换为T-DM1，或者继续曲帕双靶的辅助治疗，尤其是新辅助治疗阶段为单靶的患者。在我们的临床实践中，如果T-DM1可及的话，我还是会选择的。当然，我们也会考虑不良反应的问题，可能双靶抗HER2治疗常见腹泻，而T-DM1治疗常见血小板减少、转氨酶升高等，但总体上这两种方案的耐受性都很好。
徐莹莹教授：我个人的一点想法，这类患者或许可以分为两种情况：一种是很接近pCR，说明HP新辅助治疗是敏感的，这样的患者我们可以考虑继续选择双靶辅助治疗；另一种是真正的non-pCR，残存病灶比较大，提示原发耐药，这类患者T-DM1是辅助治疗选择。最后一个问题是，正如您在摘要中所提到的，会根据进一步观察次要终点，以确定这种策略是否可以筛选出哪些不需要化疗的患者。您认为这项研究将如何影响临床实践？
Prof.Cortes：好消息是大家对这项研究的评论还是不错的，而且目前很多国家都已经批准了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗。（PHERGAIN研究未来对临床实践的影响）主要取决于临床医生对这项研究的结果是否有信心并且接受，因为（这项研究）不涉及到任何需要获批的（新疗法），而是为了减少化疗的使用。让我们看看未来的结果怎么样，希望届时能与您再来讨论相关的数据。
结语
徐莹莹教授：PHERGAIN是一项非常有意义的临床研究。目前针对HER2阳性早期乳腺癌，我们正致力于寻找更精准的降阶治疗策略，而新辅助无疑是最好的治疗指导平台。早在TBCRC006、TBCRC023、PAMELA等新辅助治疗研究中，双靶抗HER2联合或不联合内分泌治疗就可以获得10%~40%的pCR率，这也提示我们对于靶向治疗敏感的人群可能豁免化疗。如果能够早期甄别这部分潜在获益人群，就可以在新辅助期间调整方案，并为后续辅助治疗提供信息。而关键在于如何寻找有效的标志物或预测工具。
PHERGAIN研究提供了很好的思路，利用PET反应和pCR适应性策略来指导化疗的豁免。正如Cortes教授所言，未来需要更长期的随访，如果能够达到iDFS终点，再回顾性地寻找到PET评估的最佳cut-off值。这项研究也提示我们，在临床中可以运用一些功能影像学手段结合二次穿刺等方式进行早期的疗效预测和治疗方案调整。
专家简介
徐莹莹
中国医科大学附属一院乳腺外科行政副主任
辽宁省特聘教授
中华医学会肿瘤学分会青委会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
中国医师学会外科医师分会乳腺外科医师委员会青年委员
辽宁省抗癌协会临床细胞学专业委员会副主任委员
MDAndersonCancerCenter访问学者
主持国家自然科学基金课题3项，省部级课题5项。荣获省部级科技进步奖5项，第九届辽宁青年科技奖。2018年入选辽宁省百千万人才工程“百”层次。
专家简介
JavierCortes
Cortes教授是西班牙马德里RamónyCajal大学医院乳腺癌和妇科癌症负责人，同时也是西班牙巴塞罗那Valld’Hebron肿瘤研究所乳腺癌研究项目的临床研究员。作为HER2+乳腺癌领域的欧洲领先者之一，Cortes教授领导了一些基础性试验，促进了pertuzumab、eribulin和everolimus治疗转移性乳腺癌的获批。Cortes教授目前仍积极参与国内外临床研究，开发分子靶向治疗，如CDK4/6抑制剂和免疫治疗。Cortés教授是ESMO的科学委员会成员，同时也是ASCO和西班牙医学肿瘤学会的成员。
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