编者按：激素受体阳性乳腺癌是乳腺癌中最常见的类型之一，对于此类晚期的患者，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，展现了比传统内分泌更好的生存获益，已成为HR+HER2-晚期乳腺癌的标准治疗。但CDK4/6抑制剂的最佳拍档是AI还是氟维司群一直存在争议。2020年ASCO公布的口头报告PARSIFAL研究试图解答这一疑问。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授与您共同寻找CDK4/6抑制剂的最佳拍档。
激素受体阳性晚期乳腺癌的标准治疗：CDK4/6抑制剂+内分泌治疗
在CDK4/6抑制剂+AI的探索中。PALOMA-2研究显示Palbociclib+来曲唑vs来曲唑mPFS为24.8月vs14.5月(HR=0.58，95%CI:0.46-0.72)；MONARCH-3研究对比abemaciclib+非甾体AIvs非甾体AI，中位随访17.8个月，abemaciclib+非甾体AImPFS28.1个月，而AI组仅为14.7个月（HR=0.54，95%CI:0.41-0.72）；MONALEESA-2研究则显示Ribociclib+来曲唑vs来曲唑，mPFS为25.3个月vs16.0个月(HR=0.56，95%CI:0.43-0.72)。由此可见，CDK4/6抑制剂+AI可以延缓疾病进展，给患者带来获益。
而对于CDK4/6抑制剂+氟维司群（FUL），MONALEESA-3证实Ribociclib+FULvsFUL一线治疗mPFS为33.6个月vs19.2个月(HR=0.546，95%CI:0.415-0.718)，中位随访39.4个月，mOS为未达到vs45.1个月（HR=0.700，95%CI:0.479~1.021）；此外MONARCH2研究在耐药人群取得同样的获益，证实abemaciclib+FULvsFUL显著改善患者预后，mPFS16.9个月vs9.3个月（HR=0.536，95%CI:0.445~0.645），mOS分别为46.7vs37.3个月（HR=0.757，95%CI:0.606~0.945）。所以，CDK4/6抑制剂+FUL不仅可以延长患者疾病进展时间，还可以改善患者OS，延长患者生存时间。
NCCN指南、CSCS指南、CSCO指南等国内外权威指南均推荐，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案。由于药物的可及性，越来越多的中国患者从这一方案中获益。
内分泌单药方案：FUL较AI更优
无论是CDK4/6抑制剂+FUL，还是CDK4/6抑制剂+AI，均为激素受体阳性患者带来了生存获益，获得了权威指南的的推荐。然而AI和FUL到底何者疗效更优？二期FIRST研究显示FULvsAI患者的TTP分别为23.4个月vs13.1个月（HR=0.66，95%CI:0.47~0.92），OS为54.1个月vs48.4个月（HR=0.70，95%CI:0.50~0.98）；III期的FALCON研则究进一步证明FULvsAI的优效性，mPFS为16.6mvs13.8m，p=0.0486（HR=0.797，95%CI:0.637~0.999）。因此单药FUL较AI可以显著提高晚期激素受体阳性乳腺癌患者获益。
FIRST和FALCON研究证实了氟维司群较AI更优的疗效，氟维司群也成为了指南和共识推荐的优选的内分泌单药，如果氟维司群联合CDK4/6抑制剂这样“强强联合”的方案是不是会给患者带来更多的获益呢？恰在此时，2020年ASCO公布的PARSIFAL研究对到底是谁是CDK4/6的最佳拍档进行了头对头的探索验证，为临床提供了新的思路。
PARSIFAL：寻找CDK4/6抑制剂的最佳拍档？
PARSIFAL研究是一项随机、多中心、开放性Ⅱ期临床试验，旨在评价Palbociclib联合氟维司群或来曲唑在内分泌敏感的ER+HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入486例未曾接受过晚期治疗且内分泌敏感ER+HER2-晚期乳腺癌患者，按1：1随机分组后接受Palbociclib+FULvsPalbociclib+来曲唑。中位随访32个月显示，Palbociclib+FULvsPalbociclib+来曲唑mPFS分别为27.9月vs32.8月（HR：1.1；95%CI，0.9-1.5；P=0.321）。3年OS率分别为79.4％vs77.1％（HR：1；95％CI，0.68-1.48；P=0.986），ORR分别为46.5%vs50.2%，CBR分别是70.8%vs69.1%。
根据预先分层分析，内脏受累亚组中无统计学差异（HR：1.3和HR：0.97，P=0.275）；在“denovo”或复发转移性疾病两组中患者同样无统计学差异（HR：1.1和HR：1.1，P=0.979）。且两组≥3级不良事件相似，无治疗相关的死亡报道。
研究总结及前景展望
本研究是第一个全球多中心头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂和来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究。PARSIFAL研究未达到CDK4/6抑制剂+FUL对比CDK4/6抑制剂+AI优效的研究终点，由于PFS相关HR置信区间1.45超过界值1.21，非劣效分析暂不能确定。因此，对于内分泌敏感晚期患者，FUL与AI类药物均是CDK4/6抑制剂的一线优选搭档；而根据既往MONARCH2等研究，对既往内分泌耐药的患者，FUL联合CDK4/6抑制剂有PFS和OS获益。
PARSIFAL虽然未能提供CDK4/6抑制剂最优内分泌治疗搭档的答案，但是给我们带来了很多的思考：1）基于SWOG0226研究：氟维司群联合阿那曲唑较单药阿那曲唑在一线内分泌敏感的HR+晚期乳腺癌患者显著延长患者PFS及OS，未来可否探索氟维司群+AI+CDK4/6抑制剂治疗模式会给患者带来更多的获益；2）PARSIFAL后续会有转化研究TransFAL，通过探索不同biomarkers来预测未来内分泌联合CDK4/6抑制剂的疗效，或许会为临床医生选择最合适的患者匹配最优的治疗决策。ER受体有突变的患者，理论上使用氟维司群的疗效更好，是否在这个转化性研究中得到证实，值得进一步期待；3）新型的内分泌药物如口服SERDs前期研究显示了较传统内分泌药物更好的活性，是否会成为未来靶向药物更好的partner。4）这个分型乳腺癌患者，生存期较长，每一个有效药物均有机会用于治疗病人。
目前，内分泌联合CDK4/6抑制剂已成为HR+HER2-晚期乳腺癌标准治疗，为患者带来生存获益的同时，也有较好的耐受性，而CDK4/6抑制剂耐药的后续治疗选择将是未来探索的方向。
专家简介
胡夕春
主任医师，教授，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
复旦大学附属肿瘤医院临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌FacultyMember
ABC5panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员
京公网安备 11010502033352号