1、内分泌敏感人群——旗开得胜，硕果累累  

MONALEESA-7研究 OS数据 （2019 ASCO）

作为CDK4/6抑制剂唯一的一项仅用于绝经前/围绝经期HR阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的临床试验，MONALEESA-7研究，在2019年ASCO大会上，携总生存（OS）显著获益的优秀数据重磅亮相。MONALEESA-7研究共纳入672例绝经前/围绝经期HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，要求既往晚期未接受内分泌治疗（endocrine therapy，ET），允许不超过一线的晚期化疗，1:1随机分为Ribociclib+他莫昔芬/NASI+戈舍瑞林组（N=335）和安慰剂+他莫昔芬/NASI+戈舍瑞林组（N=337）。从入组人群特征来看，约60%的人群为初诊IV期或者既往未接受（新）辅助内分泌治疗，约40%既往曾接受（新）辅助内分泌治疗，这其中约10%为完成辅助内分泌治疗12个月以后出现疾病复发，约30%为完成辅助内分泌治疗12个月以内复发，值得注意的是，基于目前内分泌耐药性的判定，这30%的人群应归类于继发性内分泌耐药或者早期复发，但这部分人群在（新）辅助内分泌治疗阶段并未使用过卵巢功能抑制联合AI类药物，换句话说，MONALEESA-7研究所纳入的人群均无AI类药物治疗史，理论上这些人群属于内分泌敏感人群（或称之为AI敏感人群）。

2018年公布的初始分析结果显示整体人群的主要研究终点PFS，Ribociclib + ET为23.8个月，对照组安慰剂+ET为13.0个月(HR值为0.55 [95%CI，0.44-0.69]；P＜0.0001)。此次2019年ASCO大会所公布的OS结果为次要研究终点，从整体人群来看，对照组安慰剂 + ET的中位OS为40.9个月，Ribociclib + ET中位OS尚未达到（NR，HR值为0.712 [95%CI，0.535-0.948]，P=0.00973），差别具有显著统计学意义；从预设内分泌联合药物NSAI亚组来看，对照组安慰剂+ET（247/347）的中位OS为40.9个月，Ribociclib + ET（248/335）中位OS尚未达到（NR，HR值为0.699 [95%CI，0.501-0.976]），与整体人群OS结果相一致，同时也验证了我们上述对这部分人群内分泌敏感性的推断。综上，MONALEESA-7研究首次在HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者中观察到CDK4/6抑制剂联合ET能够显著改善OS，拉开了2019年CDK4/6抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌的年度盛典帷幕！

MONALEESA-3研究 一线人群OS数据 （2019 ESMO）

无独有偶，MONALEESA-3研究基于其巧妙的研究设计，让我们得以在2019年领略到CDK4/6抑制剂在绝经后内分泌敏感人群一线治疗的总生存获益情况。MONALEESA-3研究共纳入726例绝经后女性和男性HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，允许既往接受过≤1线内分泌治疗，2:1随机分为Ribociclib+氟维司群（N=484）和安慰剂+氟维司群组（N=242）。从入组人群特征来看，MONALEESA-3研究纳入了367例treatment naïve的人群（试验组238例，对照组129例），包括初诊IV期尚未接受内分泌治疗、或完成辅助内分泌治疗12个月以后出现疾病复发尚未接受内分泌治疗，理论上这些人群属于内分泌敏感的一线人群。

同样是2018年公布的初始分析结果显示，整体人群的主要研究终点PFS，Ribociclib +氟维司群为20.6个月，对照组安慰剂+氟维司群为12.8个月(HR值为0.587 [95%CI，0.488-0.705])；对于内分泌敏感的一线治疗亚组，Ribociclib +氟维司群作为一线治疗，使中位PFS时间由对照组的19.2个月提高到33.6个月(HR值为0.546 [95%CI，0.415-0.718])。2019年ESMO大会公布的OS结果为次要研究终点，从整体人群来看，对照组安慰剂+氟维司群的中位OS为40.0个月，Ribociclib +氟维司群中位OS尚未达到（NR，HR值为0.724 [95%CI，0.568-0.924]，P=0.00455），差别具有显著统计学意义；对于内分泌敏感的一线治疗亚组，对照组的中位OS为45.1个月，试验组的中位OS尚未达到（NR，HR值为0.700[95%CI，0.479-1.021]，尽管并无显著统计学差异，但基于Ribociclib +氟维司群组的一线人群尚未达到中位OS，我们有信心期待最终的随访结果能够再次印证CDK4/6抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌中的盛世花开！

2、内分泌耐药人群——山重水复，柳暗花明

MONALEESA-3研究 早复发+二线人群OS数据 （2019 ESMO）

CDK4/6抑制剂在内分泌敏感人群一线治疗领域攻城略池的骄人战绩，让我们对其在克服内分泌耐药领域有了更多的盼望和期待。尽管PALOMA-3研究的OS数据让我们看到了CDK4/6抑制剂攻克内分泌耐药的曙光（试验组Pabociclib +氟维司群的中位OS为34.9个月，对照组安慰剂+氟维司群的中位OS为28.0个月），但这6.9个月的OS获益并未达到预设统计学差异（HR值为0.814 [95%CI，0.644-1.029]），这主要是由于PALOMA-3研究纳入了晚期多线内分泌治疗、并且不超过晚期一线化疗的患者，如此繁杂的入组人群特征反而让我们期待CDK4/6抑制剂能够在更加“纯粹”的内分泌耐药背景下带来新的惊喜。

怀揣着上述期待，2019年ESMO大会同时公布的MONALEESA-3研究和MONARCH-2研究OS数据交出了令人满意的答卷。两项研究的入组条件更加严格，要求二线人群仅且接受过晚期一线内分泌治疗，且不允许接受晚期化疗。MONALEESA-3研究如前所述，其巧妙之处在于不仅纳入了treatment naïve的人群，还纳入了345例二线人群（试验组236例，对照组109例），包括辅助内分泌治疗中或完成辅助内分泌治疗12个月以内复发、以及初诊IV期和完成辅助内分泌治疗12个月以后复发一线内分泌治疗进展的患者。2018年公布的初始分析结果已经显示，Ribociclib +氟维司群能够使这部分内分泌耐药亚组的中位PFS时间由对照组的9.1个月提高到14.6个月(HR值为0.571 [95%CI，0.443-0.737])。此次公布的OS数据，在整体人群OS结果显著获益的前提下，对于这部分内分泌耐药的二线治疗亚组，对照组安慰剂+氟维司群的中位OS为32.5个月，试验组Ribociclib +氟维司群的中位OS为40.2个月（HR值为0.730[95%CI，0.530-1.004]，7.7个月的绝对获益，对于OS作为次要研究终点的亚组分析已属不易，并且使得PFS的良好趋势（绝对获益5.5个月）在后续治疗过程中得以保持，结果同样让我们感到欣喜。

MONARCH-2研究 OS数据 （2019 ESMO）

最让我们感到振奋的，当属MONARCH-2研究于2019年ESMO大会所公布的OS数据。相比PALOMA-3研究和MONALEESA-3研究，MONARCH-2研究对于耐药人群的选择和耐药性的界定最为苛刻，共纳入669例绝经前/围绝经期或绝经后HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，包括25.7%的原发性内分泌人群和74.3%的继发性内分泌耐药人群，2:1随机分为Abemaciclib+氟维司群（N=446）和安慰剂+氟维司群组（N=223）。此次ESMO大会公布的最新数据，在主要研究终点PFS持续获益的前提下（试验组 vs 对照组：16.9个月 vs 9.3个月，HR值为0.536 [95%CI，0.445-0.645]；P＜0.0001），OS作为次要研究终点，在整体人群中达到了显著性差异：试验组Abemaciclib+氟维司群为46.7个月，对照组安慰剂+氟维司群为37.3个月（HR值为0.757 [95%CI，0.606-0.945]；P=0.0137）。尽管基于内分泌耐药性的分层分析，原发性及继发性内分泌耐药亚组的OS数据未达显著统计学差异（原发性耐药亚组，试验组 vs 对照组：38.7个月vs 31.5个月，HR值为0.686[95%CI：0.451-1.043]；继发性耐药亚组，试验组 vs 对照组：48.4个月vs 40.7个月，HR值为0.787[95%CI：0.606-1.021]），但总体来看瑕不掩瑜，MONARCH-2研究的OS数据与PFS数据交相辉映，让我们在内分泌耐药领域山重水复的探索中，第一次切切实实地领略到了CDK4/6抑制剂带来的柳暗花明！

3、中国人群——不忘初心，笃定前行

MONARCH plus研究（2019 ESMO）

随着CDK4/6抑制剂临床试验如火如荼、全线开花的进行，我们必须要冷静的思考：无论是一线探索的PALOMA-2、MONARCH-3、MONALEESA-2、MONALEESA-7研究，还是二线探索的PALOMA-3、MONARCH-2、MONALEESA-3研究，所纳入的中国患者群体数量均是非常有限的，即便是可以根据地域来进行分层分析，但这种小样本量的探索性亚组分析很难改变临床实践。那么这些铺天盖地的喜人数据，对于我们中国乳腺癌患者群体的临床指导意义究竟有多大？幸运的是，由江泽飞教授牵头发起的、我们中心有幸参与的MONARCH plus研究，让我们在乱花渐欲迷人眼的困扰中看到了前行的出路和方向。

MONARCH plus研究共纳入463例绝经后HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，分为两个队列：队列A（N=306）纳入的是既往没有接受过系统性治疗的转移或局部复发性疾病、或完成辅助内分泌治疗>1年或没有接受辅助内分泌治疗后复发、或完成辅助内分泌治疗小于1年或正在接受辅助内分泌治疗（来曲唑或阿那曲唑除外）复发、或首诊4期没有接受过内分泌治疗，2：1随机分为Abemaciclib+NSAIs和安慰剂+NSAIs；队列B（N=157）纳入的是辅助来曲唑或阿那曲唑治疗治疗期间或1年内复发（进展后未再接受内分泌治疗）、或从辅助内分泌治疗完成后> 1年且在接受一线内分泌治疗之后复发、或首诊IV期且一线内分泌治疗后复发，要求转移性疾病不超过1线内分泌治疗且没有接受晚期化疗，2：1随机分为Abemaciclib+氟维司群和安慰剂+氟维司群。2019年ESMO大会所公布的是主要终点：队列A的PFS，和关键次要终点：队列B的PFS，从结果来看，队列A，也就是内分泌敏感人群（或者称之为AI敏感人群）的PFS，试验组 vs 对照组：未达到 vs 14.73个月，HR值为0.499 [95%CI，0.346-0.719]，P=0.0001，具有显著统计学差异，与一线治疗的MONARCH-3研究PFS数据基本一致（试验组 vs 对照组：未达到 vs 14.7个月，HR值为0.54 [95%CI，0.41-0.72]，P=0.000021）；队列B（或称之为内分泌耐药人群）的PFS，试验组 vs 对照组：11.47个月 vs 5.59个月，HR值为0.376 [95%CI，0.240-0.588]，P≤0.0001，同样具有显著统计学差异，与二线治疗的MONARCH-2研究PFS获益趋势相同（试验组 vs 对照组：16.4 vs 9.3个月，HR值为0.553 [95%CI，0.499-0.681]，P<0.0000001）。MONARCH plus研究的PFS数据，让我们能够不忘初心，在2019年不断刷新的CDK4/6抑制剂数据浪潮中，为中国HR阳性乳腺癌患者做出坚定的抉择！

4、三阳性晚期乳腺癌人群——另辟蹊径，崭露头角

MonarcHER研究（2019 ESMO）

如果说CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的OS数据是2019年度的重磅亮相，那么本年度的另一出精彩乐章便是MonarcHER研究。作为首个在HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌领域探索CDK4/6抑制剂+内分泌治疗+抗HER2治疗的II期临床试验，MonarcHER研究纳入了237例HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌患者，要求在晚期阶段接受过≥2次抗HER2治疗并且接受过T-DM1和紫杉醇治疗、未接受过CDK4/6抑制剂或氟维司群治疗，1:1:1随机分为A组：Abemaciclib+氟维司群+曲妥珠单抗、B组：Abemaciclib+曲妥珠单抗、C组：曲妥珠单抗+研究者所选择化疗方案。2019年ESMO大会公布的PFS数据显示，A组vs C组：8.32个月vs 5.69个月，HR值为0.673，双侧秩和检验为0.0505（预先设定双侧α检验为0.2），具有显著统计学差异；B组vs C组未观察到PFS获益，提示内分泌手段的联合不可或缺。虽然PFS绝对获益仅为2.63个月，但这对于多线抗HER2治疗进展的晚期乳腺癌患者来说已属不易，CDK4/6抑制剂联合内分泌的加入，为2线及以上抗HER2治疗进展的三阳型MBC，提供了新的出路和方向，在三阳性晚期乳腺癌初露锋芒！

综上，基于 CDK4/6抑制剂的不同临床试验让我们看到其在内分泌敏感的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗的霸主地位；在内分泌耐药的人群中初露端倪，仍然需要大型随机对照的临床试验证实，能否雄踞二线仍需谨慎；在中国HR阳性HER2阴性乳腺癌群体中获得与国际多中心临床试验异曲同工的效果，为中国晚期乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂添上浓墨重彩的一笔；在三阳性晚期乳腺癌患者中勇于尝试，结果值得期待，淋漓尽致地展现了CDK4/6抑制剂开疆拓土的决心；总之，2019年CDK4/6抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌研究领域星光熠熠，期待2020年更加精彩纷呈！

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