梁媛，马锐丨辽宁省肿瘤医院（中国医科大学肿瘤医院）胸内二科

 

2019WCLC的彼岸之秋，正如这个季节，硕果累累却又内敛理智，不同于以往免疫治疗以“地震”“海啸”之势横扫会场的轰动场面，今年的WCLC像极了一位儒雅睿智的绅士，冷静而谨慎，举手投足间尽显成熟魅力。肿瘤免疫治疗，从后线到一线，从一线到新辅助，从免疫单药的初探到免疫PLUS全面开挂时代，不断刷新着各类肿瘤的临床决策，确实如同海啸般颠覆了传统治疗模式，成为万众瞩目的焦点。被请下神坛的免疫治疗，随着真实世界的考验，已逐步揭开神秘面纱，除了让人如痴如醉的免疫记忆之绝世美颜，还有让人不寒而栗的“超进展”之蛇蝎面孔。

 

所谓“超进展”（hyperprogression disease，HPD），自然是对应“进展”而言，算是原发耐药的一种特殊进展模式，虽然靶向治疗及化疗中也可出现，但在免疫治疗中发生率大大增加，最高可达29%以上，其中在非小细胞肺癌的发生率为10%-16%。而真实世界中存在驱动基因突变的肺癌患者超进展的发生率更高，一项来自10个国家多中心的回顾性研究发现，肺癌8大常见基因突变的500多例患者在使用PD-1/PD-L1单药后（主要是二、三线使用），出现免疫超进展的发生率在各个突变中都不低，其中EGFR、ALK及RET最高，分别达到了44.8%、45.5%及43.8%！

 

然而，何为真正的超进展？目前暂无统一的定义标准。自2016年超进展首次以免疫治疗前后肿瘤TGR率的差值超过50%定义，近年来随着关注度的迅速提升，关于超进展的定义在逐步补充完善。目前较为公认的是，在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件方可判定为HPD：①治疗失败时间（TTF）时间＜2个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长＞50%；③免疫治疗后肿瘤生长速率（TGR）增加＞2倍。当然肿瘤的生长速度仍旧需要进行TGR的计算，但该定义同时强调了肿瘤负荷的改变以及肿瘤发生进展的时间，相对更加完整。

 

2018年Russo教授在CCR上进行了更为严谨完善的HPD临床/放射学标准的定义，将新发病灶及ECOG评分的改变纳入了相关定义（表1）。

 

表1. HPD临床/放射学标准

 

而今年WCLC会议中Kim教授的回顾性研究通过体积（HPDV）和一维（HPDR）分析超进展病例。结果表明与非HPDV的PD患者相比，HPDV组PD患者的总生存期（OS）明显较差，中位OS分别为4.7个月和7.9个（P=0.004），而HPDR和非HPDR患者的OS没有显著差异。提示HPDV的状态是一个独立的OS预后因素，基于体积测量定义的ICI治疗后出现的超进展比基于一维分析的超进展更加精确。且HPDV组进一步差异性结果分析提示，免疫检查点抑制剂治疗前的dNLR、LDH情况和STK11、KRAS基因突变可作为预测超进展的潜在生物标志物。HPD评价方法的逐步完善，再次强有力地推动了对于超进展人群的进一步甄别及研究，也点燃了为“可怜的阿喀琉斯”而战斗的希望。

 

 

2016年ESMO会议中Lahmar教授首次报道并定义了免疫超进展，并提出超进展与不良预后密切相关。然而HPD真正引起轰动是2017年初发表在CCR上的一篇文章，该文指出HPD在接受免疫检查点抑制剂治疗患者中的发生率约为9%，而在老年患者（>65岁）中则为19%；免疫治疗导致的HPD与肿瘤负荷、肿瘤类型、治疗线数、PD-L1表达水平无相关性，和高龄（>65岁）、差OS相关；主要见于PD-1/PD-L1抑制剂，但PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在导致HP发生方面无明显差异。

 

2018年JAMA Oncology杂志的一项回顾性研究再次提示接受PD-1/L1单抗治疗的经治晚期NSCLC患者中HPD发生率为13.8%，在化疗患者中发生率仅为5.1%；HPD与基线更多的转移病灶数相关，且预示着更差的预后。

 

而2019年WCLC会议中Russo教授再一次带我们正视了免疫治疗超进展这一特异性反应模式带来的临床意义，值得注意的是该项研究不同于之前的研究纳入标准，根据先前发表的HPD临床/放射学标准（Lo Russo G，Clin Canc Res 2018）对患者进行了更为客观严谨的分类，回顾性研究结果提示HPD组相对于反应组、稳定组和进展组患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为1.5个月、14.2个月、6.5个月、2.3个月（P＜0.0001）和4.1个月、32.5个月、17.8 个月、7.8个月（P＜0.0001）。并且平衡了免疫检查点抑制剂治疗线数、转移部位数和ECOG-PS评分后，进展组和HPD组多因素分析结果证实，出现HPD患者的生存结局更差：PFS（HR=2.448，95%CI : 2.137～2.899，P＜0.0001）和OS（HR=2.481，95%CI: 2.092～2.950，P＜0.0001）。

 

 

至此，虽然关于超进展的报道多数为回顾性或小样本研究，但我们清楚研究中排除了很多不能完成“定义”要求的超进展患者，真实世界的发生率要显著高于目前报道的最高发生率。我们希望“阿喀琉斯之踵”是我们对于免疫治疗粗浅认知的假象，通过进一步研究筛选适宜人群、认清超进展的分子机制，抵挡住阿波罗这致命一箭不是幻想！

 

而目前关于超进展的发生机制仍在积极探索中，免疫治疗相关的超进展发生一定与化疗或靶向治疗引起的超进展明显不同，现有研究报道主要涉及MDM2/MDM4扩增、EGFR突变或扩增等旁路信号改变、其它免疫检查点信号通路激活等，活化的肿瘤浸润淋巴细胞通过启动局部炎症反应、新血管生成、基质/组织重塑、细胞代谢改变，从而诱发的免疫逃逸等等...

 

相对于驱动基因时代的精准确定，免疫治疗虽然精准但却伴随着诸多的不确定。如果说KM线上那条平缓的美丽尾巴是我们坚持筛选优势人群的执念，那么，超进展带来的OS终结则不得不让我们负重前行，不辱使命。

 

人有悲欢离合，月有阴晴圆缺，免疫亦如此，此事古难全。但愿人长久，千里共婵娟。

己亥年中秋

 

 

专家简介

 

马锐教授

 

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

梁媛

 

辽宁省肿瘤医院胸内二科 主治医师，医学博士，主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向治疗。辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年学组 青年委员，辽宁省免疫学会会员。主持省部级课题2项，第一作者发表论文十余篇。