2019年7月6日，“第一届辉瑞肺癌精准论坛”在西安隆重召开，论坛受到了众多临床工作者的关注和参与。辉瑞公司在会上宣布第二代EGFR-TKI靶向药——达可替尼（商品名：多泽润?）正式落地中国。

 

辉瑞生物制药集团中国区总经理吴琨先生在致辞中介绍道：“基于ARCHER 1050研究结果，今年5月15日，达可替尼片获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，可单药用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。目前，达可替尼在美国、欧盟、日本、加拿大等已获批用于晚期肺癌一线治疗，在中国实现几乎与全球同步递交申请并获得监管部门的批准。达可替尼是迄今首个且唯一改善EGFR突变患者总生存期（OS）的TKI，中国的研究者为肺癌靶向治疗研究做出了巨大贡献。随着达可替尼的上市，辉瑞的产品已经覆盖EGFR、ALK和ROS1三个重要靶点，因此我们在本次大会上启动“EAR肺癌精准学院”，未来我们会继续为肿瘤患者提供创新、有效和安全的精准治疗方案。”

 

EAR肺癌精准学院启动

 

 

EGFR-TKI已经三代同堂，如何对现有的TKI排兵布阵，在一线治疗中， EGFR突变阳性NSCLC患者如何合理序贯用药？在题为《三足鼎立，一线之争——EGFR最佳用药顺序》的报告中，国际著名肺癌专家、香港中文大学医学院莫树锦教授（Tony Mok）指出，排兵布阵前首先要明确各个药物的“优势”所在，第一、二和三代EGFR-TKI的关键词分别为“Discovery、Potency和T790M”。在第一代TKI的研发过程中，我们发现患者的EGFR突变状态可用来筛选EGFR-TKI的优势人群；一代和二代EGFR-TKI的作用机制存在差异，第二代TKI更加强效，血脑屏障穿透能力也优于一代TKI；第三代TKI可治疗T790M突变的NSCLC患者。一代TKI治疗进展后序贯三代TKI（1+3），二代TKI治疗进展后序贯三代TKI（2+3），三代TKI用在一线，疾病进展后根据耐药机制选择化疗或其他方案（3+X），这三个序贯用药策略哪个最优，哪个方案能获得最长的OS我们还不能确定。达可替尼用在一线可获得34.1个月的OS，但我们还不知道三代TKI的一线OS数据以及1+3序贯治疗的OS数据，而且在一线治疗进展后，后续使用另一种TKI能获得多长的PFS和OS在一定程度上是无法预测的。

 

解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授介绍了达可替尼十年磨一剑的曲折研发历程。达可替尼的I期和II期研究显示其对晚期实体瘤患者具有抗肿瘤活性，可能在某些分子亚型中获益，之后研究者在非选择性患者二、三线治疗中开展了探索，达可替尼在选择人群一线治疗中的疗效和安全性最终在II期ARCHER 1017和III期ARCHER 1050研究中得到验证。ARCHER 1050研究中达可替尼的中位PFS表现不逊色于奥希替尼（FLAURA），非头对头的亚组分析显示，达可替尼和奥希替尼用于中国患者的中位PFS分别为18.4和17.8个月。由于ARCHER 1050中66.5%的患者发生减量，达可替尼的安全性遭受诟病，然而剂量调整并没有影响疗效，PFS和OS获益均未受到明显的影响；在减量至30mg和15mg后，毒性有了明显的减少，特别是3级不良事件（AE）基本降到个位数甚至更少，减量的患者中无4级AE发生。2019 V3版NCCN指南已推荐达可替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性的患者（I类推荐）。

 

 

随后，在广东省人民医院吴一龙教授的主持下，针对达可替尼的起始剂量应为45mg、30mg还是15mg，多位专家展开讨论。河南省肿瘤医院王慧娟教授认为达可替尼的批准是基于ARCHER 1050的数据，而该研究的用药剂量是45mg。北京胸科医院张树才教授认为开始治疗时使用高剂量能迅速降低肿瘤负荷，或许对后续的治疗结果有好处。刘晓晴教授也支持45mg，因为减量组虽然没有因为减量而减效，但疗效是在应用45mg起始剂量的前提下获得的，目前还没有对比45mg和30mg的数据，医生在临床用药时也不好向患者解释。陆军军医大学西南医院周向东教授在临床实践中发现30mg可获得好的疗效以及较好的耐受性。莫树锦教授和吴一龙教授也支持30mg为最佳剂量，目前正在东南亚和中国入组患者的一项达可替尼的研究将为这个争议提供明晰答案。

 

随后大会举行“Da爱先锋感恩仪式”，吴一龙教授、程颖教授、李晓玲教授、李子明教授、刘晓晴教授、伍钢教授、余萍教授和周向东教授作为代表出席，并分享了参与这项研究的一些感受。程颖教授动情地说到“这项研究的成功给我们带来的不仅仅是学术进步，临床疗效的提高，我们在研究中与患者也建立了亲密的感情，非常感谢达可替尼为患者带来长期的生存。”随后，吴一龙教授、莫树锦教授和程颖教授为ARCHER 1050各研究中心的代表颁发感谢信，向各中心做出的贡献表达感谢。

 

Da爱先锋感恩仪式

 

 

靶向药物治疗一段时间以后，总是不可避免地出现耐药，王慧娟教授做精彩演讲《单联论道 谁主沉浮——耐药探讨与EGFR未来研究方向》，介绍了一、二和三代TKI耐药类型；考虑到一代/二代TKI的重要耐药机制是T790M突变，一代/二代TKI序贯三代是一种合理的治疗策略，ARCHER 1050研究发现达可替尼在PFS和OS上优于一代TKI，达可替尼序贯三代TKI可能会取得更长的生存获益。在克服耐药的策略方面，王教授在报告中介绍了目前开展的TKI联合其他方案的研究发现，以及免疫治疗的应用前景。

 

华中科技大学附属协和医院董晓荣教授介绍了高选择、高穿透性EGFR-TKI为脑转移治疗带来的改变，联合治疗方案的选择以及介入时机，预防性降低脑转移的理论和临床研究发现。ARCHER 1050研究结果显示，达可替尼组患者发生脑转移的概率显著低于一代TKI组，提示达可替尼在预防和控制中枢神经系统（CNS）转移方面可能具有一定优势。

 

 

广东省人民医院杨衿记教授主持了这一板块的巅峰对话，他提出了一个很受关注的问题：临床治疗一例EGFR阳性晚期NSCLC患者时，一线靶向治疗选择1+3、2+3还是3+X？北京大学人民医院杨帆教授认为，目前我们的选择越来越多，我们还不清楚在真实世界中，究竟哪个方案在可及的情况下能获得最大的获益。江苏省肿瘤医院夏国豪教授指出，达可替尼耐药后发生T790M突变的概率究竟是多少还不明确，ARCHER 1050研究中若有更大比例的患者序贯三代TKI，OS结果也许会更好，临床中他更倾向2+3的治疗模式。解放军总医院刘哲峰教授指出在真实世界中，一线使用一代/二代TKI的患者，后续序贯到三代TKI的比例较低，这会使患者的生存获益造成损失。南昌大学第二附属医院刘安文教授认为需要对患者进行区分，如果是患者有CNS转移，她会选择三代TKI一线治疗，对于没有CNS转移的患者可以选择2+3方案，临床中精准诊断的应用越来越规范，相信未来会有更大比例的患者有机会序贯使用三代TKI。

 

在主会场的日程结束后，大会主席、上海市肺部肿瘤临床医学中心首席专家廖美琳教授在总结发言中谈到，肺癌是精准治疗的典范，达可替尼正式在中国上市，为EGFR突变NSCLC的治疗带来了更多选择和新的希望。大会主席吴一龙教授用“养在深闺人未识”来描述达可替尼，希望大家通过本次会议对这个药的疗效和临床应用有更多了解。莫树锦教授号召各位同道共同努力，继续为改善EGFR靶向治疗做出贡献。

 

第一届辉瑞肺癌精准论坛在下午的日程设置了三个分会场：“赤壁争霸：EGFR军师联盟专场”、“精准特工：ALK王牌特工专场”和“黄金之钥：诊断名侦探专场”，针对EGFR和ALK两个靶点的治疗，应该如何序贯使用各种TKI以及临床精准诊断等进行更加深入的讨论。