编者按： 胃癌是发病率位居前列的消化道恶性肿瘤，在中国，大部分胃癌患者在确诊时已然处于晚期阶段，治疗效果不佳，而现有的治疗方案难以进一步改善疗效，故亟待寻找到新型治疗策略。近年来，免疫治疗为晚期胃癌治疗带来新希望，在2019年的CSCO第三届全国肿瘤免疫高峰论坛上，北京大学肿瘤医院的梁军教授针对“晚期胃癌免疫治疗进展“的讲题进行了全面讲解，现整理内容如下。

 

近年来，晚期胃癌的发病率呈现居高不下的趋势，一项流行病学研究的数据显示，中国的胃癌患者中有63%为晚期，这与欧美国家相似，这无疑使得胃癌的治疗难度加大。尽管，晚期胃癌的化疗方案在近40年来不断进展，包括以5-FU为基础的方案、含铂类的方案以及新型化疗药联合方案等，但晚期胃癌的一线化疗疗效仍不佳，中位生存期（mOS）难以突破2年。因此，在经历了40年的不断演变和改善之后，化疗方案在晚期胃癌领域仍不可避免的面临瓶颈。

 

传统化疗在晚期胃癌的治疗中面临瓶颈，因此，靶向药物成为了寻求疗效突破的研究方向。近年来，各种靶向药物正不断开展临床研究，比较著名的临床研究包括AVAGAST（贝伐珠单抗）、EXPAND（西妥昔单抗）、REAL-3（帕尼珠单抗）、ToGA（曲妥珠单抗）及LOGIC（拉帕替尼）等。但总体结果令人失望，除外曲妥珠单抗在HER2阳性的晚期胃癌患者中获得了疗效改善，其他的靶向药物在晚期胃癌患者的一线或二线治疗中均无显著的疗效，皆以失败告终。此外，在中国的晚期胃癌患者中，HER2阳性率仅为12%~13%，因此曲妥珠单抗的应用范围也较为有限。总体而言，目前胃癌领域的靶向药物研究现状极其不乐观。

 

肿瘤细胞的免疫逃逸是胃癌的发病机制之一，肿瘤细胞的PD-L1与T细胞的PD-1结合后，便提供了抑制性信号，诱导了T细胞的凋亡，并抑制T细胞的增殖及活化，从而产生“免疫逃逸”现象，使得肿瘤细胞避免被T细胞识别及杀伤。而PD-1/PD-L1抑制剂正是基于此理论，通过特异性阻断PD-1与PD-L1的结合，从而达到抑制肿瘤的免疫逃逸、杀灭肿瘤细胞。

 

近年来，PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌领域掀起了研究热潮，著名的临床研究包括了ATTRACTION-02研究（III期）、KEYNOTE-059研究（大型队列）、ATTRACTION-04研究（一线联合）及KEYNOTE-061研究（二线对照）等，并且上述的多项研究均显示了PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌中具有确切的疗效。其中，ATTRACTION-02研究显示，Nivolumab（O药）对于胃癌三线以上患者的2年生存率提升3倍，死亡风险比降低38%。正是基于ATTRACTION-02的良好疗效数据，Nivolumab在日本、韩国等多个地区及国家批准用于化疗进展后的不可切除的晚期或复发性胃癌治疗。此外，KEYNOTE-059研究结果显示，在PD-L1表达阳性的晚期胃癌二线治疗中，Pembrolizumab可显著改善其生存率，Pembrolizumab对于PD-L1（+）胃癌患者vs PD-L1（-）胃癌患者的6月PFS和OS分别为18.2% vs. 9.9%、48.4% vs. 42.9%。基于该研究，Pembrolizumab获批用于复发性局部晚期或转移性胃癌，且表达PD-L1的患者。

 

相关临床研究进展不仅于此，PD-1/PD-L1抑制剂的出现使得晚期胃癌获得了新治疗选择，也改善了疗效及生存。

 

由于PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌中取得了不俗的疗效进展，我国2018年的CSCO指南明确将免疫检查点抑制剂（Nivolumab和Pembrolizumab）推荐作为晚期转移性胃癌的三线治疗（III级推荐，1A证据）。此外，NCCN、ESMO指南以及日本胃癌诊疗规约也更新了晚期胃癌的治疗策略，将免疫检查点抑制剂纳入晚期胃癌的治疗推荐中。

 

免疫治疗未来探索趋势—— 生物学标记物的不断挖掘

 

尽管PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌中获得显著进展，但需要注意的是，PD-1/PD-L1抑制剂并非适合于所有晚期胃癌患者，而免疫生物学标志物有助于正确筛选合适的患者进行PD-1/PD-L1抑制剂治疗。目前，PD-L1表达、微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）已经获得认可，并进入了PD-1/PD-L1抑制剂疗效评估的临床实践。除此之外，肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、基因表达谱、TCGA分型等Biomarkers是潜在的研究探讨方向，而这些生物学标志物的不断探索有助于更为精准的应用PD-1/PD-L1抑制剂。

 

在免疫治疗中，irAEs需要及时判断及妥善处理。目前，irAEs的管理正在不断规范化，国内外指南也公布了irAEs的处理准则。对于1~2级irAEs而言，通常采用延缓免疫治疗、对症处理及严密监测等措施即可减轻irAEs。而对于3~4级irAEs而言，则需要立即停止免疫治疗，并应用免疫抑制剂（如糖皮质激素）进行治疗，必要时住院治疗。

 

 

晚期胃癌发病率居高不下，治疗难度极大，而化疗正面临瓶颈，靶向药物进展极其有限。多项研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌中取得了显著疗效，这使得其陆续获得FDA及国内外指南的认可，进入了晚期胃癌的治疗推荐。免疫生物学标志物的探索有助于更合理的筛选患者进行PD-1/PD-L1抑制剂治疗，是未来研究方向之一。此外，irAEs管理不断规范化，更好的不良反应管理也是未来关注的重点。