编者按：2019ASCO年会报道的几项研究聚焦了小细胞肺癌(SCLC)，尤其是难治性SCLC的治疗，《肿瘤瞭望》选取其中的部分研究进行编译，以飨读者。

 

Lurbinectedin是一款新型的抑制DNA转录及诱导双链DNA损伤的药物，摘要号为8506的一项研究探索了该药在二线SCLC中的疗效。

 

这是一项II期、单臂、多中心篮子试验。主要研究终点为根据RECIST1.1标准判断的ORR。本次报道的SCLC队列，预设的ORR为30%以上。研究共入组105例PS评分为0-2分、既往至少经过一次化疗的患者，Lurbinectedin的治疗剂量为3.2mg/m2，每3周治疗一次，患者中位年龄60岁，60%的患者是女性，分别有41%和3.8%的患者存在肝转移和脑转移，7.6%的患者既往接受过免疫治疗。

 

患者接受了中位4个周期的Lurbinectedin治疗。ORR为35.2% (95% CI: 26.2-45.2%)，DCR为64.8%，中位治疗持续时间为5.3个月(95% CI: 3.5-6.4个月)，中位OS为10.8个月(95% CI: 6.5-12.2个月)。

 

作者认为，Lurbinectedin单药二线治疗SCLC是一个有前景的治疗选择。

 

伊立替康是广泛期SCLC二线的标准治疗选择之一，但单药治疗效果有限。摘要号为8513的这项研究则分析了在伊立替康的基础上联合第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米二线及二线后治疗广泛期SCLC的疗效及安全性。

 

这是一项单臂的II期研究，入组患者均经过一线标准治疗后进展，根据一线治疗后情况分为敏感型进展(末次一线化疗3个月后发生进展)和难治型进展(末次一线化疗3个月内发生进展)。符合入组标准的患者接受至多6个周期的卡非佐米和伊立替康的联合治疗，每2周期进行一次疗效评估。主要研究终点为6个月的OS率。

 

最终研究共入组62例患者，敏感进展组和难治进展组的6个月OS率分别为59%和54%；ORR分别为21.6%和12.5%；DCR率分别为68%和56%；PFS分别为3.6个月和3.3个月；OS分别为6.9个月和6.8个月。全组患者中，47%的患者至少经历了一种3度以上的不良反应，其中12.9%的患者出现4度不良反应。3例患者出现治疗相关的死亡，包括心肌梗死、肺部感染和败血症各1例。

 

作者认为，这一治疗方案为二线，尤其是耐药进展型患者提供了一个有效的治疗选择。

 

PD-1单药或联合CTLA-4抑制剂是NCCN指南推荐的SCLC二线治疗选择之一(2A类推荐)。在NSCLC中，放疗对免疫治疗具有增敏作用，但在SCLC中，放疗是否仍然具有这一效应则尚不明确。摘要号为8515的这项单臂研究分析了Tremelimumab+Durvalumab±放疗对难治性SCLC的疗效及安全性。

 

这是一项II期、随机对照研究，患者既往接受治疗的种类数不超过2种，符合入组标准的患者随机接受Tremelimumab (T) 1500mg+Durvalumab (D) 75mg，每4周一次(A组)，另一组患者在此基础上，对某一选定的病灶联合SBRT(B组)治疗。

 

该研究仅随机入组了17例患者，A组和B组分别入组8例和9例患者，入组患者中位年龄为70岁，14例患者可以进行疗效评估，ORR和DCR分别为14%和35.4%，整体的PFS和OS分别为2.76个月和4.47个月。A组和B组的PFS分别为2.1个月和3.3个月(HR=2.44， 95% CI: 0.75-7.93， P=0.122)，中位OS分别为2.6个月和5.7个月(HR=1.50， 95% CI: 0.45-4.99， P=0.507)。A组3度以上不良反应包括白细胞减少(4例)、呼吸困难(1例)和内分泌紊乱(3例)；B组3度以上不良反应包括腹泻(3例)和白细胞减少(1例)。

 

作者认为，该研究并未向我们提供足够的线索，提示在SCLC中，在免疫治疗的基础上联合放疗可以增加疗效。

 

阿帕替尼是一款针对VEGFR2的血管靶向药物，在在多种实体瘤中已经显示出了一定的治疗效果。本届ASCO年会上，摘要号为8553的一项研究探索了阿帕替尼单药三线及三线后治疗SCLC的疗效及安全性。

 

这是一项前瞻性、单臂研究。从2016年11月至2018年8月，研究共入组22例既往经过至少两种细胞毒类药物治疗失败的患者，接受阿帕替尼500mg口服，每28天一个治疗周期，如不可耐受可逐渐减量至425mg或250mg，主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR及不良反应。入组患者的中位年龄为56岁，分别有63.6%、22.7%和13.6%的患者三线、四线及五线接受阿帕替尼单药治疗。

 

达到部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的患者分别占13.6%和81.8%，PFS和OS分别为5.4个月和10.0个月。毒性可管理，仅13.6%（3例）的患者出现3度及以上的高血压(1例)和蛋白尿(2例)。除此3例患者外，其余患者的不良反应均为II-III级。多因素分析显示，高血压的出现与患者的OS有关(P=0.047)。

 

作者认为，阿帕替尼单药为广泛期SCLC的三线及三线后治疗提供了重要的治疗选择。

 

尽管SCLC，尤其是广泛期SCLC是预后最差的肺恶性肿瘤，但这部分患者的预后仍存在较大差异，小部分患者经过EC方案治疗后，可在较长时间内带瘤生存。摘要号为8554的这项研究则基于临床及分子数据，建立预测模型，辅助SCLC患者死亡风险的判断。

 

从2013年至2018年，研究共入组791例患者，其中91例患者进行测序分析。通过Cox模型分析，发现RET、ERBB4、MAP3K1、ABL1、CCND1、TSC1、PRKCI、FGFR3、JAK3、ZNF217、BRCA1、GPR124、LRP1B、GNAS、TAF1、FGF3、STAT3、CD79A和FLT共计19个基因与患者预后相关。进一步通过LASSO回归、elastic-net Cox模型和传统的Cox模型将临床变量(分期及年龄)整合入最终的模型。基于多因素预后指数，共有6个基因(MAP3K1、ABL1、CCND1、PRKCI、BRCA1、GNAS)和年龄、分期两个临床变量纳入模型。

 

整个研究队列的OS为11.2个月(95% CI: 9.0-13.4个月)。各个变量的HR值分别为:

 

年龄: HR=1.06 (95% CI: 1.03-1.08， P=0.0001)

 

分期: HR=4.33 (95% CI: 2.23-8.41， P=0.0001)

 

ABL1: HR=10.14 (CI: 2.81-36.6， P=0.0004)

 

PRKCI: HR=5.05 (CI: 1.43-17.8， P=0.012)

 

CCND1: HR=4.52 CI: 1.23-16.57， P=0.023)

 

MAP3K1: HR=3.38 (CI: 1.37-8.33， P=0.008)

 

GNAS: HR=2.21 (CI: 1.11-4.43， P=0.025)

 

有趣的是，携带BRCA1基因突变的患者，与较好的预后有关(HR=0.3， CI: 0.1-0.85， P=0.023)。

 

基于此模型，研究者将SCLC分为低危组(N=31)、中危组(N=30)和高危组(N=30)，三组之间的生存有显著差异。低危、中危和高危组患者的中位OS分别为27.4个月(95% CI: 16.8-55.5个月)、10.8个月 (95% CI: 7.0-14.7个月) 和5.4个月(95% CI: 3.9-9.0个月)。

 

研究者认为，这一模型可辅助判断SCLC的死亡风险及预后。

 

同步放化疗是局限期SCLC的标准治疗方案，在此基础上联合氨柔比星作为巩固治疗能否改善患者预后，目前尚不明确。摘要号为8555的一项多中心、单臂、II期研究针对这一问题进行了初步研究。

 

接受4周期标准剂量EC方案同步联合放疗后(1.5Gy，每日两次，共计45Gy)，未发生进展的患者接受3个周期的氨柔比星(40mg/m2，第1-3天用药，每3周一次)作为巩固治疗。主要研究终点为2年的PFS率，次要研究终点为ORR、PFS、OS及安全性。

 

研究在入组36例患者后，因入组缓慢被提前终止。36例接受同步放化疗的患者，28例接受了氨柔比星作为巩固治疗，24例患者完成了计划的全部3个周期的治疗。2年的PFS率为35.7%，ORR为86.0%(8例CR，16例PR)。中位PFS和OS分别为14.3个月(95%CI: 10.8-46.6个月)和60.9个月(95%CI: 29.8-未达到)。在巩固治疗阶段，3度以上不良反应包括粒细胞减少(39%)、血小板减少(14%)和粒细胞缺乏性发热(7%)。无治疗相关性死亡的发生。

 

作者认为，针对局限期SCLC，标准的EC方案同步联合放疗结束后，以氨柔比星作为巩固治疗是可行的。

 

免疫治疗是SCLC的标准二线治疗选择之一。摘要号为8556的这项研究总结了免疫治疗在SCLC中的真实世界数据及与疗效有关的标志物。

 

从2013年12月到2018年10月，研究共入组108例广泛期SCLC患者，TMB通过靶向测序方法获得，其中28例患者接受免疫单药治疗，80例患者接受联合CTLA-4抑制剂治疗。中位治疗线数为2线，ORR为14% (15/108， 95% CI: 8-22%)。非响应者和响应者的PFS分别为1.4个月和10.8个月(HR=0.2; 95% CI: 0.13-0.32)，中位OS分别为6.3个月和未达到(HR=0.26， 95% CI: 0.16-0.44)。

 

接受免疫治疗的患者，其TMB水平与233例非选择人群的TMB水平相似(中位：8.8Mt/MB vs 8.2Mt/MB， P = 0.71)。高TMB的患者接受免疫治疗往往可以有更多获益(PFS: HR=0.48， 95% CI: 0.28-0.84， P=0.01；ORR: 26% [5/19] vs ORR 8% [3/38])。在SCLC中较为常见的几个基因，如TP53、RB1、KMT2C/D、NOTCH1/2/4、PTPRD和APC在响应者和非响应者中相似。

 

作者认为，接受免疫治疗的SCLC患者，真实世界中的数据与临床研究的数据基本一致。高TMB的患者与较好的ORR和PFS有关。

 

PD-L1的表达水平是预测免疫治疗疗效的重要标志物，摘要号为8558的研究分析了日本人群中SCLC患者PD-L1的表达特点及与驱动基因的关系。

 

从2017年2月到2018年5月，研究共入组101例SCLC患者，分别通过22C3、28-8、SP263和SP142检测PD-L1的表达状态。以1%作为截断值，四款抗体检测PD-L1的阳性率分别为18% (22C3)、17% (28-8)、11% (SP263)和8% (SP142)。二代测序发现8例患者至少携带一个驱动基因突变，包括3例携带PIK3CA突变、1例携带KRAS突变、3例携带PTEN突变和1例携带TSC2突变。基于22C3检测的PD-L1表达和较好的PS评分(P=0.05)及存在驱动基因突变(P=0.004)有关。

 

作者认为，SCLC中PD-L1的阳性率较其他实体瘤更低。

 

结后语：本届ASCO年会上，虽然有众多关于小细胞肺癌诊疗的研究，但整体来说，这些研究结果很难给人留下深刻的印象。这一领域的治疗仍然任重而道远。