CAR-T细胞治疗后疾病进展的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的生存状况分析：来自美国淋巴瘤CAR-T联盟的结果

 

Axi-cel是继Kymriah之后的第二个获得FDA批准的CAR-T细胞，主要是由于其在ZUMA-1研究中显示出对于难治性大B 细胞淋巴瘤患者显著疗效（ORR:93%，CR:58%，2年PFS:39%）。来自17个中心联盟的274例使用Axi-cel治疗的病人也显示了与ZUMA-1研究相似的反应率。虽然该疗法显示着良好的反应率，但超过50%的患者会发生疾病进展（Jean Oak，ASH 2018），而进展的患者其结局又会怎样呢？在此，我们对该联盟中Axi-cel治疗后进展的患者(116/274)进行回顾性的分析。

 

总共有274名患者于2018年12月26日前接受了Axi-cel治疗，随后进行随访（最长随访时间为14个月），根据Cheson2014标准进行疗效评估，并报告影像学复发的日期。截至2019年2月1日，有116名患者疾病进展（PD)，其中85%的PD患者(n=99)的中位复发时间为54天。在接受Axi-cel治疗前，这些患者曾接受的中位治疗线数为4(2-11)，86%为III/IV期，22%的患者ECOG＞1。复发的患者中有60%（n=61）接受了重新活检，活检的患者中有70%（43/61）进行了CD19表达的检测，结果显示，30% (13/43)的患者 CD19表达阴性，其中仅免疫组化显示阴性的为3名，仅流式显示阴性的有2名，而两者均阴性的为8名，证实了CD19的丢失或下调可能是CAR-T失败的重要机制之一。有70% (n=71)PD患者接受了挽救治疗，其中位挽救治疗线数为1（0-4）。CAR-T疗法失败后多采用以下几种疗法：以来那度胺为基础的治疗 (30%)、免疫检查点抑制剂(30%)、化疗(20%)和放疗(10%)。这些疗法的首次挽救治疗有效率分别为：免疫检查点抑制剂为24%、来那度胺为20%、化疗为11%。另外，有1名PD患者接受了异基因移植，12名加入了临床试验（其中1名接受了二次的CAR-T治疗）。复发后患者的中位总生存（ OS）为108天；19例Axi-cel治疗后3个月内复发且没有接受任何治疗的患者，其中位OS仅为17天; 33例Axi-cel治疗后3个月内复发但接受了治疗的患者，其中位OS为114天；而30例Axi-cel治疗后超过3个月复发且接受治疗的患者其预估中位OS能超过220天。

 

从上述结果可以看出，DLBCL患者在Axi-cel治疗后3个月内复发者的预后极差，而对于3个月后复发的患者，仍能获益于现有的治疗方法，但罕见长期生存者。因此，急需改进现有的CAR-T疗法或探索新药疗法来使这些患者获益。

 

Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）治疗伴有继发性中枢神经系统淋巴瘤的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者：来自TRANSCEND NHL 001的初步结果

 

尽管CAR-T细胞疗法对血液系统恶性肿瘤具有出色的缓解率，但是其毒性仍不可忽视，尤其是细胞因子释放综合症（CRS）及神经毒性，甚至少数患者因重度神经毒性而死亡，因此目前多数CAR-T临床研究不允许纳入中枢神经系统（CNS）白血病或淋巴瘤的患者，但CAR-T疗法对CNS淋巴瘤到底疗效如何，目前尚无更多的临床数据。

 

Jeremy S等人在第1阶段TRANSCEND NHL 001研究中即报告了接受liso-cel（一种抗CD19 CAR-T，其由固定的CD4+/CD8+CAR-T细胞组成）治疗的继发性中枢神经系统淋巴瘤亚组病人的数据。该研究纳入了接受大于或等于2个方案治疗的R/R的B细胞NHL患者，患有继发性中枢神经系统淋巴瘤的患者或是在研究中进展为继发性CNS淋巴瘤的患者亦被纳入其中。在经过淋巴细胞耗竭化疗后，以50×106的剂量水平(DL1）或100×106的剂量水平(DL2)使用liso-cel并根据Lugano标准评估疗效。另外， 对于达到完全缓解的患者亦可以在疾病进展时再次使用liso-cel治疗。

 

在数据截止时分析数据得到：9例继发性CNS淋巴瘤的患者中有6例为初次接受liso-cel治疗，2例是再次接受liso-cel治疗。4例患者以DL1接受治疗，5例患者以DL2接受治疗。9例患者的中位年龄为60岁（47-73），此前接受的治疗线数为3（2-7），达到CAR-T细胞扩增高峰的中位时间为12.5天（ 7-112）。9例患者中有1例出现了2级CRS，1例患者出现中枢神经系统事件(NE)。而使用liso-cel再治疗的患者没有出现CRS或是NE，但其中1例在首次使用liso-cel时出现2级NE。在治疗过程中，有5例患者接受了左乙拉西坦预防癫痫发作，1例患者接受了皮质类固醇激素及托珠单抗以治疗CAR-T相关毒性。其他毒性主要是血细胞减少症，没有与治疗相关的死亡。4例患者对liso-cel有反应，并且都达到完全缓解，其中2例在liso-cel使用后270及545天仍持续缓解。4例缓解的患者均是初次使用liso-cel治疗，再治疗的患者对liso-cel无反应。

 

因此，在正在进行的TRANSCEND NHL 001研究中，liso-cel证明能够安全地应用于患有R/R-B细胞NHL的患者中，包括那些患有继发性中枢神经系统淋巴瘤的患者，而且在继发性中枢神经系统淋巴瘤这个亚组人群中未发现严重的NE。目前该研究仍在继续评估中，我们期待其更进一步的结果，不过其至少提示我们或许不久的将来CAR-T疗法将为原发或继发中枢神经系统淋巴瘤或白血病患者带来更大的获益。

 

专家简介

 

王亮

 

副主任，副主任医师，硕士生导师

南方医科大学珠江医院

毕业于北京协和医学院，医学博士 

第一批“广东省杰出青年医学人才” 

2017年度“中国35名35岁以下最具潜力青年肿瘤医生” 

荣获“敬佑生命·2017荣耀医者-青年创新奖”

擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的诊治。

近5年以第一作者发表血液病相关SCI论文20余篇，主持国家自然科学基金、省卫计委基金、广州市珠江科技新星等数项课题。 

 

周璇

 

南方医科大学珠江医院血液内科硕士研究生，主要研究方向为淋巴造血系统恶性肿瘤的诊治及耐药机制探索。