长期以来，内分泌治疗耐药是横亘于HR阳性晚期乳腺癌患者面前的一道屏障。在围绕ER通路的主线上，寻求存在cross talk的靶向治疗新药，是目前逆转内分泌耐药的重要策略。近年来涌现的众多CDK4/6和PI3K/Akt/mTOR抑制剂中，或许蕴藏了突破内分泌耐药锁钥的关键。在即将到来的2019 ASCO大会上，HR阳性晚期乳腺癌领域有数个重磅研究将进行大会口头发言或壁报交流，尤其是CDK4/6抑制剂的MONALEESA-7研究代表乳腺癌领域入选了late breaking abstract，其OS获益结果令人期待。
高歌前进，CDK4/6抑制剂稳步推向晚期绝经前及早期患者
于MONALEESA-2和MONALEESA-3研究，CDK4/6抑制剂Ribociclib已经获得FDA和EMA批准以及NCCN指南推荐，联合AI用于绝经后HR+晚期乳腺癌的一线治疗。2019 ASCO大会上，两项真实世界研究（RWS）将报告Ribociclib+AI一线方案的疗效和安全性，以真实世界数据验证既往的RCT阳性结果。这两项RWS分别为德国的REACHAUT研究（摘要号：e12527）和奥地利的RIBANNA研究（摘要号：e12520）。
此外，还有两项与MONALEESA相似的Ⅲb期临床研究CompLEEment-1（摘要号：1041）和RIBECCA（摘要号：1061），也报告了Ribociclib联合来曲唑一线治疗HR+晚期乳腺癌的中期分析数据。在已经释放的摘要中可见，两项研究中患者的临床获益率（clinical benefit rate，CBR）分别达到了66.1%和67.6%，且均未发现新的安全性事件。值得一提的是，CompLEEment-1和RIBECCA研究的患者人群进一步扩大，纳入的病例涵盖了绝经前和绝经后患者，显示了Ribociclib在绝经前HR+晚期乳腺癌一线治疗的巨大潜力。
无论是RWS，还是人群扩展的Ⅲ期RCT，都将如众星拱月般地迎接在6月4日当天方才公布的MONALEESA-7研究（摘要号：LBA1008），这是本届ASCO大会上乳腺癌领域令人期待的late breaking abstract，加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的Sara A. Hurvitz教授将在大会上作口头报告，进一步报告MONALEESA-7研究的OS结果。
MONALEESA-7研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估既往未接受内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经前或围绝经期女性中，Ribociclib与TAM或一种AI和LHRH类似物联合治疗的有效性和安全性；共随机纳入670多名23-58岁的女性患者。2017 SABCS大会上，该研究同样以late-breaker报告了首次分析数据，Ribociclib联合AI可增加 14个月的PFS（联合方案对比AI单药的PFS：27.5 vs. 13.8个月），达到主要研究终点。第一次中期分析的出色结果令人对此次ASCO大会上公布的OS结果充满信心和期待。
此外，我国台湾大学医学院的卢彦伸教授也报告了MONALEESA-7的探索性分析（摘要号：1018），首次探讨了绝经前患者的不同基因表达分型亚组与Ribociclib治疗的相关性，表明了ET±CDK4/6抑制剂具有独特的耐药机制。此次ASCO大会将会报道另一项Ⅲ期研究NATALEE（摘要号TPS597），将评价Ribociclib联合内分泌辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。入组患者中同样包括绝经前和绝经后患者，研究者将按照STEEP分层分析主要研究终点（iDFS）。
从这些已经完成或正在进行的临床研究中可见，CDK4/6抑制剂Ribociclib正从晚期绝经后到绝经前，以及从晚期到早期患者节节推进、逐步扩大应用范围。
崭露锋芒，PI3K抑制剂稳守后线治疗
PI3K/Akt/mTOR信号通路活化在乳腺癌内分泌耐药患者十分常见，已成为逆转内分泌耐药的重要靶点。以往PrECOG0102、BOLERO-2研究证实依维莫司（mTOR抑制剂）联合氟维司群可显著延长AI耐药晚期乳腺癌患者的PFS。2019 ASCO大会上则将首次报告两项PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib的临床研究——SOLAR-1（摘要号：1039）和BYLieve（摘要号：1040）。
SOLAR-1研究是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，于2015年7月26日～2017年7月21日从34个国家地区198个研究中心入组HR+/HER2-晚期乳腺癌AI治疗失败患者572例，按1:1随机分组接受Alpelisib＋氟维司群或安慰剂＋氟维司群。2019 ASCO大会前夕，该研究已发表于NEJM，证实Alpelisib＋氟维司群可显著延长PIK3CA突变患者PFS（11.0 vs. 20个月；HR 0.65；95%Cl，0.50-0.85，P<0.001），达到了主要研究终点。
BYLieve研究则是一项多中心、开放标签、两队列的非比较性研究。主要入组对象为携带PIK3CA 突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗时或治疗完成后发生疾病进展的患者予以Alpelisib联合氟维司群或来曲唑治疗。患者随机分配至Alpelisib+氟维司群队列（既往CDK4/6i+AI）和Alpelisib+来曲唑队列（既往CDK4/6i+氟维司群）。结果显示Alpelisib+氟维司群和Alpelisib+来曲唑队列的PFS分别为5.3和5.5个月，两个队列的平均PFS为5.6个月。这两项研究都显示了PI3K抑制剂Alpelisib在CDK4/6抑制剂后线治疗上的巨大潜力。
京公网安备 11010502033352号 京卫计网审[2015] 第0203号
