编者按：2019年3月30日，第二届中国乳腺癌精准治疗高峰论坛在沪举行，大会以“愈她，妥妥的未来”为主题，会上邀请了中山大学孙逸仙医院刘强教授报告了“HER-2阳性早期乳腺癌治愈的精准升阶”，从HER-2阳性早期乳腺癌赫赛汀辅助治疗不能完全满足需求的现状，到根据新辅助治疗结果结合患者复发因素进行精准升阶进行详细阐述，并总结出双靶时代下最佳的治疗策略，为HER-2阳性早期乳腺癌的诊疗，精准靶向的指明了方向。
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刘强教授
HER-2阳性早期乳腺癌赫赛汀辅助治疗的“未愈之痛”
最新全球癌症发病图谱显示，乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤第一位，远远超过第二、三位的结直肠癌和肺癌。2018年《The Lancet》报道乳腺癌五年生存率虽然高达70~90%，但因乳腺癌发病基数大，五年后复发转移患者仍多，，致使乳腺癌成为女性死亡的头号肿瘤。虽然目前在以曲妥珠单抗为靶向的最强治疗下，HER-2阳性早期乳腺癌患者治愈率可高达75%，但患者仅有一次治愈的机会，一旦出现复发转移则基本上无法治愈，给患者和家庭带来极大的心理压力、经济压力和社会压力，所以要尽可能去治愈每一位早期患者，把她们的复发风险降到最低。
众所周知，HERA、BCIRG-006、NCCTG N9831、B31四大随机对照研究十年随访中赫赛汀相较单纯化疗在DFS和OS的明显提高，确立了赫赛汀联合化疗在HER-2阳性早期乳腺癌的标准治疗地位。在赫赛汀前时代，HER-2阳性乳腺癌恶性程度极高。赫赛汀上市前，欧洲8801例早期乳腺癌患者十年随访数据发现HER-2阳性乳腺癌的复发几率为各亚型乳腺癌最高，甚至显著高于三阴乳腺癌。赫赛汀上市后，
BCIRG-006显示TCH、AC序贯TH的标准辅助治疗方案能够将十年DFS提高6-7%，说明曲妥珠单抗可将HER-2阳性早期乳腺癌原本最高的复发风险降低到普通乳腺癌的水平，从此不再谈HER-2而色变。但是从另外一方面看，即使治愈率最高的AC序贯TH方案，仍然有25%的患者会在十年之内复发转移，所以离理想的治愈效果仍有相当距离，革命尚未成功，同志仍需努力。
那么是否还可以进一步提高HER-2阳性早期乳腺癌的治愈率？2017年ASCO报道的一项对2008年-2014年一万六千多例晚期乳腺癌患者的分析发现，三阴乳腺癌或激素受体阳性HER-2阴性乳腺癌的生存期没有改善，但HER-2阳性乳腺癌中位生存期从原来的38.7个月显著提高到了51.1个月，居各亚型之首。既然Her2阳性晚期乳腺癌的治疗效果可以超越其它亚型，HER-2阳性早期乳腺的治愈率也应该还有进一步提高的空间。
为此要精准筛选高危患者，首先考虑的是淋巴结阳性和激素受体阴性患者。BCIRG-006十年随访显示淋巴结阳性患者十年DFS为69.6%，远远低于淋巴结阴性患者的85%，30%的淋巴结阳性患者十年内复发。HERA研究的十年随访结果表明激素受体阴性DFS更低，有33%的激素受体阴性患者复发。
另外需要考虑的复发风险是随着淋巴结转移的增多，复发和死亡的风险逐步增加。07年St Gallen 共识和17年CBCS乳腺癌诊疗指南均对乳腺癌复发风险进行分层：4个以上淋巴结阳性为高危；1-3个淋巴结阳性，伴有HER-2扩增或ER/PR缺失为高危。
其次激素受体阴性患者的肿瘤细胞病理学分级更高、TNM分期更高、复发风险也更高。2000-2007年，美国NCCN各大中心3394例HER-2阳性乳腺癌患者中，激素受体阴性患者术后五年内的死亡风险是激素受体阳性患者的五倍之多。在孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心的一项研究显示，激素受体阴性患者的外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性率明显更高，而ctDNA阳性患者的DFS和OS均显著更差。HERA研究十年随访显示，激素受体阴性的患者，若不接受靶向治疗总体复发几率更高；即使接受了靶向治疗，其相对于激素受体阳性患者复发也较快和复发率较高，主要原因可能是激素受体阴性患者缺乏后续有效的治疗药物。
随着近两年我国医保和基药目录陆续纳入曲妥珠单抗，我国HER-2阳性乳腺癌患者接受抗HER-2治疗的比例大幅提高，所以可能今后更多复发的患者将是已接受过曲妥珠单抗治疗的患者。这就要求我们对患者进行更精准的预后因素判断，具体考虑临床病理因素，如淋巴结状态、受体状态、有无脉管癌栓及组织性分级等，结合新辅助后是否pCR，肿瘤预后标志物如肿瘤浸润淋巴细胞、ctDNA等来综合判断患者复发风险。对低危患者可采用降阶治疗，如紫杉醇周疗联合曲妥珠单抗；中危患者可采取以曲妥珠单抗为基础的蒽环序贯紫杉的标准治疗方案；高危患者可考虑妥妥双靶方案，针对未达到pCR的患者使用T-DM1进行升阶治疗，从而达到根据患者的不同复发风险进行精准分级治疗的目的。
“患者高危因素+新辅助疗效”共助精准升阶
HER2阳性早期乳腺癌治愈时代的精准升阶一方面要考虑患者高危因素。APHINITY研究是妥妥双靶联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗的随机三期临床研究，共入组4805例患者，17年的三年随访数据初步达到主要终点并发表在新英格兰医学杂志，预计在今年及2022年、2026年会进行更长时间的随访分析。初步结果显示曲妥珠单抗联合化疗的基础上增加帕妥珠单抗的辅助治疗能够显著降低患者19%的相对复发风险。本研究入组的中低危人群较多，而且仅随访三年，反观N9831和B31的三年结果提高幅度也不过2.4%，所以在研究早期能够看到具有统计学意义差异实属不易，而且差异预计将会随随访时间的延长而进一步提高。
从亚组分析来看，高复发风险患者获益较多，淋巴结阳性患者iDFS的提高3.2%，激素受体阴性患者iDFS提高2.3%，均显著高于总体人群。另外无论淋巴结累及多少，妥妥双靶联合化疗方案均显著优于单靶方案。因本研究早期入组患者复发风险低，第二阶段入组更多相对高风险患者，该阶段中国共372例患者入组，淋巴结阳性占82%，激素阴性占48%，结果显示中国亚组妥妥双靶联合化疗相对于单靶联合化疗三年iDFS相对降低37%，其中淋巴结阳性亚组iDFS降低45%，激素受体阴性亚组iDFS降低50%，因中国亚组富集了更多高风险患者，故所有指标降幅均优于全球整体人群。
APHINITY研究也证实了帕妥珠单抗良好的安全性，双靶与单靶在备受关注的心脏不良事件中表现几乎完全一样，说明帕妥珠没有带来任何新的心脏风险。化疗期间双靶组腹泻有稍微的增加，化疗停止之后则无差别。基于该方案的疗效和安全性，各大指南及权威机构将妥妥双靶联合化疗作为高复发风险的HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗的优选推荐方案。在刚刚过去的St Gallen会议上90%专家认同妥妥双靶方案作为二期伴淋巴结阳性或三期HER-2阳性乳腺癌首选辅助/新辅助方案。
HER2阳性早期乳腺癌治愈时代的精准升阶另一方面要考虑新辅助的疗效。新辅助治疗除了缩瘤降期外，还能帮助预测患者预后及指导后续辅助治疗方案。然而新辅助治疗pCR并不代表绝对治愈，NOAH研究显示三期乳腺癌达到pCR的患者，仅用曲妥珠单抗辅助治疗，五年内复发率高达42%；18年SABCS一项研究显示达到pCR的患者中，HER-2阳性患者五年DFS较阴性患者低7.4%。
18年公布的KATHERINE研究对精准升阶极具指导意义，该研究探索了新辅助治疗未达到pCR的患者，辅助治疗从曲妥珠单抗改用为T-DM1后是否能够改善患者的总生存。入组患者中，新辅助治疗曲妥珠单抗单靶占80%，妥妥双靶占18%。三年随访结果显示曲妥珠单抗组iDFS为77.0%，T-DM1组为88.3%，结果非常理想。ITT人群数据结论显示各个亚组均有显著获益，包括前期使用妥妥双靶治疗的患者、激素受体阳性患者、淋巴结阴性患者等。尤其值得指出的是残留病灶小于一公分的淋巴结阴性患者仍然能够从T-DM1的强化治疗中获益。
所以NCCN指南19年第一版将T-DM1作为新辅助治疗后仍有病灶残留的HER-2阳性乳腺癌升阶治疗的一类推荐。指南也指出存在残留病灶的患者不能耐受T-DM1时，可考虑曲妥珠单抗±帕妥珠单抗一年方案。而在刚刚过去的St Gallen会议中，对此类患者约92%的专家支持T-DM1作为升阶治疗的选择。
双靶时代下的最佳临床治疗策略
通过新辅助个体化治疗，提高残存病灶患者的预后，将有望提高整体患者人群预后，是双靶时代传递的强力信息。比如在新辅助治疗阶段采用双靶带来的整体疗效要优于单靶，KATHERINE研究中在新辅助阶段使用双靶和单靶的患者，术后仅使用曲妥珠单抗的iDFS值分别是80.9%和75.9%；而使用T-DM1升阶的患者的iDFS值分别为91.4%和87.7%，可见新辅助治疗阶段使用双靶，无论辅助治疗如何均可提高预后。
那么双靶时代哪些患者可通过新辅助获得更好的预后？APHINITY研究显示激素受体阴性和淋巴结阳性患者新辅助获益更多；从肿瘤分期来看， T3和N2患者在临床中采用新辅助治疗没有任何的争议，所以对于高危的患者可以选择新辅助治疗并根据其结果考虑辅助治疗是否需要升阶。
而当下的诊疗策略，则需要分层考量。若以治愈为目标，一期患者可直接进行手术，不一定需要新辅助治疗。若患者无淋巴结转移，可以考虑降阶治疗；若有淋巴结转移，可以进行标准的辅助化疗联合妥妥双靶治疗。若是二期、三期的患者，也可以考虑直接手术，因国内病理结果较慢往往导致新辅助比例不高，患者术后确认是II期或III期后，可在辅助阶段推荐妥妥双靶方案。不过若有条件则应开展新辅助治疗，优先推荐妥妥双靶方案以取得更高pCR率，提高保乳率。若新辅助治疗之后手术仍有肿瘤残留的，可行强化的T-DM1升阶治疗；若无肿瘤残留，直接常规辅助治疗即可。以上就是以治愈为目标的HER-2阳性早期乳腺癌系统治疗的最强策略。
未来关于升阶治疗还有更多研究值得期待。如邵志敏教授牵头的PEONY研究，是全球唯一从新辅助到辅助全程双靶强化的三期临床研究，该临床研究结果将为临床带来进一步指导；KAITLIN研究同样针对高危患者在辅助阶段双靶基础上再升阶，探讨一年辅助T-DM1联合帕妥珠单抗同一年妥妥双靶加3-4个周期多西他赛进行疗效对比， 以期获得更好的临床疗效。
愈她，HER-2阳性早期乳腺癌治愈的精准升阶
HER-2阳性早期乳腺癌的治愈是最高的治疗目的，我们要在可承受的付出下尽可能治愈每一位患者。抗HER-2靶向的变革推动了HER-2阳性早期乳腺癌治愈率的提高，尽管赫赛汀的出现改变了HER-2阳性乳腺癌的早期病程，但是单靶治疗距离治愈还有相当大的距离， 所以在当下的双靶时代，我们如何精准地选择治疗方案来提高整体患者治愈率是关键所在。在辅助治疗中，对淋巴结阳性或激素受体阴性的高危患者而言，妥妥双靶是当下最优的辅助治疗方案。而在新辅助治疗中，中高危的患者应优选妥妥双靶方案，其能否带来pCR可指导进一步的辅助治疗，达到pCR的患者双靶新辅助在保乳预后上要远胜单靶；未达到pCR的患者，T-DM1将会是更好的选择。愿双靶时代，我们能用好手中的武器，给尽可能多的患者带来治愈。
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