天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科

 

背景

 

意大利开展的一项III期临床随机对照FIL-DLCL04研究结果显示，在初治的年轻、高危DLBCL患者（aaIPI 2-3分）中，短程剂量密集型R-CHOP化疗，序贯R-MAD（利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷+米托蒽醌+地塞米松）和大剂量BEAM方案预处理联合自体干细胞移植（R-HDC+ASCT）较全程剂量密集R-CHOP组的无失败生存率（FFS）更优，但该结果可能并不具备临床意义，因为两组的总生存率（OS）并无显著差异。众所周知，TP53是CLL的重要预后分层因素，但其对于DLBCL的预后意义尚不完全清楚。

 

目的

 

探讨TP53基因突变、细胞起源（COO）、生物标志物（MYC、Bcl-2）表达与OS和FFS之间的关系。

 

方法

 

从2005年至2010年，该研究纳入399名初治年轻高危DLBCL患者，并随机分组：199名患者进入R-HDC+ASCT组，200名患者进入剂量密集R-CHOP组。该研究通过Sanger DNA测序筛选TP53基因突变；通过NanoString基因分析将DLBCL分为生发中心型（GCB）、活化B细胞型（ABC）和无法分类型；用免疫组织化学法（IHC）检测Bcl-2、c-MYC、TP53表达，cut-off阳性表达值分别为50%、40%、30%；通过荧光原位杂交（FISH）检测Bcl-2与MYC基因异位、获得和缺失。本研究也统计了临床特征（年龄，治疗，性别，aa-IPI，体力状态评分，骨髓侵犯）和生物因素（双表达，双打击，细胞来源）的粗略风险比（HR）和校正风险比（aHR）。

 

结果

 

试验纳入的399名患者中，有115位进行了TP53基因突变检测。其中55名（48%）患者接受一线R-HDC+ASCT治疗；22名（19%）患者有骨髓受累；41名（53%）患者属GCB型，23名（29%）属ABC型，13名（18%）属无法分类型；20名（19%）患者有Bcl-2/MYC双表达（DEL），8名（8%）患者为Bcl-2/MYC双打击淋巴瘤（DHL）。TP53的状态：105名患者为野生型，10名为突变型。突变型中有5名DEL，2名DHL，2名ABC。该研究中位随访时间72个月，TP53突变型和TP53野生型患者的5年FFS分别为27％（95％CI：48-56）和72％（95％CI：62-80）；HR：3.57（95％CI：1.56-8.17），P=0.003。5年OS TP53突变型和TP53野生型患者中分别为37%（95%CI：10-66）和84%（95%CI：75-89）；HR：4.88（95%CI：1.91-12.42），P=0.001。

 

 

结论

 

年轻高危DLBCL患者，不论IHC，FISH和COO检测的结果如何，TP53基因突变都会导致很差的OS和FFS。和其它恶性血液系统肿瘤一样，TP53异常也是DLBCL的不良预后因素。

 

专家点评

 

本研究是一项III期多中心随机对照临床研究，研究的目的是针对年轻高危DLBCL患者探讨一线强化治疗和自体造血干细胞移植巩固治疗的潜在价值。亚组分析，探讨了TP53基因在DLBCL患者中的预后价值。

 

TP53是肿瘤研究中最为重要抑癌基因之一。约20%的DLBCL患者会出现TP53基因突变，往往其突变会使P53基因功能丧失，TP53突变也会在免疫组化上显示P53高表达，预示预后不良。

 

2017年来自美国范德堡大学和MD安德森癌症中的学者也证实P53阳性表达的DLBCL患者往往有较高的LDH，CNS侵犯比例，以及MYC高表达和双表达（DEL）情况，如果与MYC基因重排同时存在，其生存更差。

 

众所周知，TP53基因的状态对CLL患者的预后及临床治疗选择具有重要的意义。目前，越来越多的研究也证实在MCL中，TP53基因突变的患者预后极差，强化治疗甚至自体造血干细胞移植均无法使这部分患者获益，提示针对TP53异常的患者需要探索新的治疗方法。

 

2017年一项多中心、开放、单臂II期研究，纳入50例复发或难治MCL患者，予伊布替尼联合来那度胺、利妥昔单抗三药联合的Chemo-free方案治疗，中位随访17.8个月，ORR 76%，CR 56%，TP53突变和无突变患者总体PFS相似，也从一个侧面说明了靶向药物联合的治疗方法部分逆转了TP53异常所带来的不良预后。

 

在免疫治疗时代，CAR-T技术是复发难治血液恶性肿瘤有效的治疗手段之一，无论JULIET研究还是ZUMA研究均显示对复发难治B细胞淋巴瘤有较高的临床缓解率，CAR-T与其它靶向药物的联合治疗如抗PD-1抗体，BTK抑制剂等，以及对其CRS和中枢神经系统毒性的有效控制，使得这项技术正逐渐成为复发难治恶性淋巴瘤患者治疗的重要选择之一，其对TP53基因异常的B细胞淋巴瘤患者或许也是一个合适的选择。另外，针对P53异常的小分子MDM2抑制剂和Hsp90抑制剂在基础研究中显示了很好的临床应用前景，也非常值得期待。

 

专家简介

 

张会来

 

张会来，男，肿瘤学博士，主任医师，硕士研究生导师，现任天津医科大学肿瘤医院医务处处长、淋巴瘤科主任，主要学术兼职有：中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会常委、中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员，其它社会兼职：，中国抗癌协会临床化疗专业委员会青年委员，中国老年肿瘤学会淋巴血液专委会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等。2003年和2006年分别获肿瘤学硕士和博士学位，2008年受瑞士政府合作发展基金资助赴南瑞士肿瘤研究所（IOSI）在国际抗癌联盟前主席、国际著名淋巴瘤学家Franco Cavalli教授指导下从事恶性淋巴瘤的基础和临床研究，2012年赴美国佛罗里达Moffitt Cancer Center接受国际临床试验(IVSP)项目培训。以第一或通讯作者在《Blood》、《Oncotarget》、《Leukemia&Lymphoma》、《Medical Oncology》等国内外专业杂志上发表学术论文四十余篇。主持和参与多项国家自然科学基金、国家肿瘤临床医学研究中心项目、MD安德森姊妹医院国际合作项目、天津市科委、卫计委和医科大学科研项目等。先后获得第二十二届亚太抗癌大会Young Investigator Award，天津市科技进步二等奖1项和三等奖2项。从事肿瘤内科临床工作21年，专注于恶性淋巴瘤的分子诊断及个体化治疗。