新年伊始，浙江省内的青年医生学习平台-“书香小院”开展了第六期活动，在浙江大学医学院附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任傅佩芬教授的带领下，三十余位乳腺癌领域的中青年骨干医生共同参与，对年轻早期乳腺癌的卵巢保护及再生育问题进行了深入探讨，以文献会友，碰撞出思维的火花。本期由浙江大学附属妇产科医院的周俊医师主讲，特别邀请杭州市第一人民医院刘坚教授担任学术总监。
讲者简介：
目前我国乳腺癌的发病率仍处于不断上升的趋势，且年轻患者的面孔越来越常见。据2016年上海地区的统计数据，2010年上海新发35岁以下年轻乳腺癌占比约20%，而25岁以下的乳腺癌患者占比达5%。随着乳腺癌规范化治疗手段的提高以及普及，患者的愈后得到明显改善，一些早期年轻的乳腺癌患者可以达到治愈。但是，在生存改善的同时，对于未生育的年轻患者，时常被生育问题困挠。对于乳腺癌治疗后能否生育，我们的答案是肯定的。但是能否生育，和能否生育成功却是两个不同的问题。
化疗药物会影响卵泡的生长和成熟，使卵巢的各级卵泡数均有减少，特别是初级和次级生长卵泡数量的减少最明显，导致卵泡的破坏，甚至出现无卵泡卵巢，卵巢的实质也出现不同程度的纤维化和坏死，从而对卵巢产生不可逆转的影响。化疗药物短期可以导致可逆的闭经，远期影响可以降低卵巢贮备功能，导致永久性闭经。
化疗后卵巢功能的恢复主要受两个因素影响。一是患者年龄。年龄越轻，卵巢储备越强，恢复月经就越容易。二是化疗药物的类型以及使用剂量。不同的化疗药物其作用原理不一样，导致的结局也不一样，比例烷化剂，作用于细胞分裂期也对静止期细胞有杀伤作用，因此有较强的化疗毒副作用，而蒽环类药物目前研究发现对卵巢的影响较小。
目前年轻肿瘤患者的卵巢功能保护主要有以下几个方法：1. 卵母细胞或者胚胎的冷冻保存2. 通过药物实现卵巢的保护 3.卵母细胞的体外成熟技术以及卵巢组织的冷冻保存(临床试验阶段)。ASCO，ESMO指南明确卵母细胞以及胚胎的冷冻保存是肿瘤患者生育保护的标准策略。
卵母细胞或胚胎的冷冻保存一般由生殖科的医师完成。整个过程涉及到药物促排卵及手术取卵后冷冻保存两个步骤。目前常用的微刺激促排卵的药物是来曲唑，在月经第2天开始使用，监测卵泡成熟后手术取卵冷冻。已婚患者可以进行体外受精，进而胚胎冷冻保存。
但该方法存在一定的缺陷：①等待抗肿瘤治疗时间的延长。促排卵以及手术取卵大约需要半个月左右，如果一个刚月经结束的手术后患者，需要等一个半月才能进行下一步的抗肿瘤治疗。②需要增加一个取卵手术，增加患者的身心伤害。③增加治疗的费用。④促排卵过程会“唤醒”卵巢，增加后续的化疗伤害。⑤不能保护化疗引起的卵巢早衰。
除了冷冻卵母细胞以及胚胎外，寻求一个合适的药物进行卵巢保护是医学工作者的努力方向。理想的保护卵巢药物应该具有如下要求：①对所有年龄的患者适用；②不需要精子；③能降低后续的有创操作；④对身体无害；⑤可以和其他生育保护措施联合使用；⑥经济性；⑦不影响抗肿瘤治疗。
鉴于卵巢受下丘脑-垂体-性腺轴的调控，选择促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）在其上游阻断FSH以及LH的分泌，使卵巢处于休眠状态，从而避免化疗药物对其的杀伤。既往有随机对照研究在化疗期间使用GnRHa暂时抑制卵巢功能作为卵巢保护；但是数据纷杂，尚无确认的结论。2017 SABCS大会上报道了一项绝经前乳腺癌患者使用GnRHa暂时抑制卵巢功能在化疗期间保护卵巢和生育功能的5项随机研究的荟萃分析。
主要研究终点卵巢早衰的发生率：GnRHa组14.1%显著低于对照组为30.9%（p<0.001），且各亚组获益一致。治疗后妊娠率两组分别为10.3%和5.5%，GnRHa组显著高于对照组。
中位随访5年，GnRHa组与对照组在无病生存率及总生存率上无差别。亚组分析不论雌激素受体状态两组的DFS均无差异。
该荟萃分析证实在化疗期间使用GnRHa可以显著降低化疗引起的卵巢早衰，提高治疗后的妊娠率。且不论雌激素受体状态，两组患者间DFS和OS没有差异。对于需要（新）辅助化疗的绝经前乳腺癌患者，可以考虑使用GnRHa以降低化疗引起的卵巢早衰以改善后续的生育情况。
虽然该Meta分析囊括了目前关于乳腺癌卵巢保护与生育的主要研究，但仍然存在一定的缺陷。该Meta提供的证据等级偏低，存在偏倚。主要存在如下几方面问题：
第一，入选的RCT样本量都偏低，最低的仅入组48名患者，并且评估卵巢功能的时间点未标准化，最短的仅在化疗后6个月就评估卵巢功能。
第二，卵巢功能的评估以闭经为依据存在一定的失真。因为有些情况下即使月经恢复，卵巢功能仍未恢复，不能排卵。
第三，GnRHa的初次使用时间不一。GnRHa最终目的是降低FSH以及LH水平，减少其对卵巢的刺激。但是GnRHa存在“点火效应”，即开始使用的前半个月内会提高体内FSH以及LH的水平。因此GnRHa首次用药时间应在化疗前7-14天，最好提前14天，使垂体达到脱敏状态，卵巢功能充分受到抑制。
第四，GnRHa的具体作用机制不明。卵巢功能取决于卵巢内的卵母细胞，但是卵巢内的卵泡绝大部分处于始基卵泡的相对静止阶段，少部分自主进行早期发育，这一阶段被称为非促性腺激素依赖期。只有卵泡发育到窦前卵泡阶段时，才会受到促性腺激素的刺激作用而逐渐长大，成为窦卵泡进而成熟直至排卵。GnRHa抑制促性腺激素分泌，但是促性腺激素只对窦前卵泡之后的卵泡才有作用，这部分卵泡占很少比例，而卵巢内的绝大部分卵泡均处于始基卵泡阶段。如此看来，GnRHa所起的作用是微乎其微的。
由于目前关于GnRHa卵巢保护作用的研究偏少，因此目前各个乳腺癌治疗指南并未完全肯定其在卵巢保护中的绝对作用。肿瘤患者的卵巢保护是一项长期的工程，临床肿瘤医师需要与时俱进，在对年轻患者行抗肿瘤治疗方案之前，最好先询问患者生育保护的意愿。
学术总监刘坚教授点评：
随着年轻乳腺癌患者的增加及国家二胎政策的实施，临床医生应该重视年轻患者的生育需求，树立保护卵巢及生育功能的观念至关重要。对于生育意愿强烈的患者，首先推荐卵母细胞或者胚胎的冷冻保存这些可靠的技术，应与患者充分沟通并尽早与生殖科联系制定方案。
其次也可以选择药物如GnRHa进行卵巢保护。有限的研究显示GnRHa不仅可以降低化疗后卵巢早衰率，还可以提高妊娠的可能性，短期使用无严重的不良反应，对于激素受体阴性的早期乳腺癌患者，GnRHa还有延长DFS的获益，而对于激素受体阳性的患者，尚无直接的GnRHa与肿瘤疗效关系的数据，需要综合考虑患者的疾病风险、年龄等因素作出个体化选择。
目前关于保护卵巢及生育功能仍有很多问题没有解决，也期待在中国人群中能开展相应的研究做进一步的探索。
专家简介
刘坚教授
主任医生、硕士研究生导师
杭州市第一人民医院乳腺外科主任
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常委
中国医药教育乳腺浙江分会常委
浙江省中西医结合学会乳腺病专业委员会常委
杭州市医学会肿瘤学分会乳腺癌学组组长
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