肿瘤瞭望：当地时间12月5日至9日，2017年国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——第40届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium， SABCS）在美国盛大召开。激素受体阳性（HR+）早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗已经成为临床标准，对于伴有高危因素的患者而言，即使完成初始5年内分泌辅助治疗，仍存在一定的远期复发和死亡风险。
在辅助内分泌治疗时长的探索中，芳香化酶抑制剂（AI）治疗时限是当前讨论的热点话题之一。完成5年AI辅助治疗早期患者，是否可从进一步延长AI治疗中获益？本次SABCS大会7号上午口头报告专场公布了ABCSG-16研究，结果显示已经接受辅助内分泌治疗4～6年的绝经后HR+乳腺癌患者，继续2年AI治疗或5年AI治疗的远期生存并没有显著差别。
ABCSG-16研究基本数据
ABCSG-16是一项前瞻性随机对照、开放标签的多中心Ⅲ期临床试验，旨在完成初始4～6年辅助内分泌治疗的HR+乳腺癌患者群体中，比较后续延长2年或5年阿那曲唑治疗的疗效和安全性。自2004年至2010年，该研究共入组3484例绝经后Ⅰ～Ⅲ期HR+乳腺癌，初始内分泌治疗为他莫昔芬或含AI方案。主要分层因素包括肿瘤分期、淋巴结状态、初始内分泌治疗类型、辅助化疗类型以及定量激素受体表达。
ABCSG-16的主要研究终点是无病生存（DFS），次要终点包括总生存（OS）、对侧乳腺癌、骨折以及毒副反应。在随机化之前，研究入组的患者中共1000例（29%）接受过（新）辅助化疗，1774例（51%）接受的是5年他莫昔芬治疗，1688例（49%）接受其他含AI的内分泌治疗。
截至2016年6月30日，中位随访时间106.2个月，一共出现757例DFS事件，其中2年组377例（22%），5年组380例（22%），两组患者DFS差异无统计学意义（HR 0.997; 95%CI: 0.86-1.15; log rank P=0.982）。同样的，两组患者OS、至二次原发肿瘤时间和至对侧乳腺癌发病时间均无明显差别。5年组患者骨折发生率稍高于2年组，随机化后3~5年分别为6% vs 4%（HR=1.405r; 95%CI: 1.03-1.91; P=0.029）。
延长内分泌治疗时间的重要临床探索
MA.17研究：5年TAM→5年来曲唑，复发、转移风险显著降低
一直以来，他莫昔芬（TAM）都是最常用的乳腺癌内分泌治疗药物。然而即便在5年他莫昔芬辅助治疗后，激素受体阳性患者仍存在较高的长期复发风险。经过NSABP B-14、ATLAS、aTTom等大型研究的探索，延长他莫昔芬治疗时间的临床获益存在许多疑问，并未出现强有力的证据。
彼时，以来曲唑为代表的第三代AI开始在临床广泛应用，不断挑战他莫昔芬的治疗地位。对于延长辅助内分泌治疗获益的问题，MA.17研究给出了新的答案。该研究自1998年起，共入组5000多例他莫昔芬辅助治疗5年的乳腺癌患者，给予序贯5年来曲唑或安慰剂治疗。长期随访发现，来曲唑对比安慰剂能使患者的肿瘤复发风险和远处转移风险显著降低约40%，使淋巴结阳性患者的死亡风险下降达39%。
至此，MA.17研究通过严格的试验设计揭开了HR+早期乳腺癌后续强化辅助内分泌治疗的序幕，来曲唑成为全球首个在他莫昔芬5年基础上通过延长AI治疗时间为患者提供远期生存获益的芳香化酶抑制剂。
MA.17R：5年来曲唑→5年来曲唑，10年AI进一步降低复发风险
前有MA.17研究作为基础，那么对于绝经后乳腺癌患者，完成5年AI内分泌治疗后，再延长5年AI 治疗时长是否可以进一步降低复发风险？MA.17R研究针对这一问题，入组1900多例继往接受过4.5～6年AI治疗的乳腺癌患者，随机给予5年来曲唑治疗或安慰剂治疗。研究主要终点是无病生存（DFS），次要终点包括OS、对侧乳腺癌（CBC）、安全性以及生活质量。
2016年ASCO全体大会上，MA.17R研究中位随访6.3年结果公布，成为乳腺癌内分泌治疗的又一里程碑事件。来曲唑组较安慰剂组显著降低DFS事件和对侧乳腺癌事件，5年复发风险下降34%，CBC风险降低58%。亚组分析显示，淋巴结阳性、既往使用他莫昔芬治疗、既往AI辅助治疗时长4.5～5年组患者可能获益更大。
安全性方面，来曲唑组和安慰剂组骨质疏松发病率相当，两组患者接受骨质疏松治疗药物的比例相当，长期来曲唑治疗没有出现新的药物安全相关问题。不过还要密切监测骨密度，积极进行骨健康管理。在生活质量评价（SF-36）方面，来曲唑组较安慰剂组对生活质量没有显著影响。
NSABP B-42：5年AI或5年TAM序贯AI→5年来曲唑
MA.17和MA.17R两项研究，为强化内分泌治疗选择来曲唑积累了重要的循证医学证据。随后的NSABP B-42研究继续在这一领域进行了探索。
NSABP B-42研究的入组患者在5年AI或5年TAM序贯AI治疗之后，接受5年来曲唑或安慰剂后续治疗。主要研究终点是DFS，次要研究终点包括OS、BCF（包括原位复发或发生对侧乳腺癌）、DR（远处转移）等。中位随访6.9年，来曲唑相比安慰剂使DFS风险下降15%，但差异无统计学意义。然而，NSABP B-42中延长来曲唑治疗在次要终点BCFI和DR上得到了阳性结果，BCFI发生风险和远处转移风险明显下降。
小结
从上述研究来看，初始含AI辅助内分泌治疗5年后，继续延长AI治疗的患者远期生存获益仍存在一些争议，这不仅与不同研究入组患者的群体特性相关，也与试验设计和要解决的复杂问题相关。虽然本次SABCS大会上报道的ABCSG-16研究结果总体是阴性的，但延长内分泌治疗以降低复发转移风险的方向，仍有进一步开拓的可能。
肿瘤精准治疗时代，以期在全部人群中获得良好疗效的研究思路可能要受到极大限制，而探索有价值的生物标志物和疗效预测方法或许是强化辅助内分泌治疗的出路之一。回归临床实践，对于AI延长治疗，来曲唑的循证医学证据更具说服力。然而，“传统”乳腺癌内分泌治疗领域仍有许多模棱两可的困惑，如何用“现代”的研究方法来解惑，仍是摆在所有研究者面前的一道难题。
专家简介
金锋教授
主任医师 博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌分会(CSCO-BC)常委
北京乳腺病防治学会外科专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
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