目前，我国已经批准培唑帕尼、索拉非尼、 舒尼替尼、 依维莫司以及阿昔替尼共5种靶向药物用于晚期肾癌的治疗。在诸多治疗药物中，对于晚期肾癌患者在一线、二线治疗中应如何选择？药物使用次序不同是否会带来不同的生存期获益？一系列研究对此进行了探索。下面就让我们一同来了解一下近期公布结果的SWITCH-2研究，希望以此能给临床治疗带来一些启示。

 

SWITCH-2研究详解

 

研究背景：索拉非尼序贯舒尼替尼对比舒尼替尼序贯索拉非尼的SWITCH-I研究结果显示，两组PFS相似（12.5个月对14.9个月，HR 1.01，P=0.54）及OS相似（31.5个月对30.2个月，HR 1.00，P=0.54）。而在此基础上，SWITCH-2是一项III期、随机、非盲研究，旨在评估对于晚期转移性肾细胞癌（mRCC）患者，索拉非尼序贯培唑帕尼非劣于培唑帕尼序贯索拉非尼。

 

研究设计：SWITCH-2研究纳入的是未经系统治疗或不适合使用细胞因子治疗的mRCC患者，其Karnofsky评分≥70%且有≥1处可测量病灶。共纳入符合标准的患者377例，其主要来自于德国、奥地利以及荷兰。将受试者根据MSKCC风险（favourable vs intermediate）及组织学结果（透明细胞癌 vs 非透明细胞癌）进行分层后，随机分为SO-PA组（索拉非尼400 mg ，2次/日，当疾病进展或患者不可耐受后更换为培唑帕尼800 mg ，1次/日治疗）或PA-SO组（培唑帕尼800 mg ，1次/日治疗，当疾病进展或患者不可耐受后更换为索拉非尼400 mg ，2次/日治疗）。每8周或者治疗结束时进行疗效评估（RECIST V1.1）（表1）。

 

主要研究终点为总的无进展生存期（Total PFS），主要评估SO-PA的total PFS是否非劣效于PA-SO。Total PFS定义为从研究随机至二线治疗期间的疾病进展或者死亡的时间。一线PFS事件定义为患者进入二线治疗前的PFS。SO-PA非劣效性的非劣效界值上限设定为单侧分析CI<1.225。如果达到非劣效性，使用stratified log-rank方法进行优效性检验。次要研究终点为一线治疗PFS、二线治疗PFS、OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR )、治疗安全性以及耐受性及生活质量评分（FACIT-F，FKSI-10）。

 

 

表1 基线特征

 

研究主要及次要结果：

 

主要研究终点total PFS ：

 

SWITCH-2研究结果显示，SO-PA组的中位PFS为8.6个月，PA-SO组的中位PFS为12.9个月，HR 1.36（单侧分析，95%CI: UL 1.68），提示索拉非尼序贯培唑帕尼对比培唑帕尼序贯索拉非尼，Total PFS并未达到其非劣效性终点。（图2）。

 

图2  索拉非尼序贯培唑帕尼对比培唑帕尼序贯索拉非尼，Total PFS并未达到其非劣效性终点

 

 

一线PFS：SO-PA组的一线治疗中位PFS为5.6个月，PA-SO组的一线治疗中位PFS为9.3个月，HR 1.56（95%CI: 1.22-1.98，P=0.0017），这表明在一线治疗中，培唑帕尼对比索拉非尼显著延长了患者的无疾病进展生存（图3）。两组在二线治疗的PFS方面无显著差异（SO-PA中位PFS 2.9个月vs PA-SO中位PFS 2.2个月，HR 0.73，P=0.0605）。

 

图3  一线治疗PFS，培唑帕尼对比索拉非尼显著延长了患者的无疾病进展生存

 

OS： SO-PA组的OS为22.7个月，PA-SO组的OS为28.0个月，HR 1.22 （95%CI: 0.91-1.65，P=0.2842）。两组的OS数值差异为5.3个月，但无显著性统计学差异。

 

DCR：在一线治疗中，培唑帕尼治疗的DCR显著优于索拉非尼，P=0.0304。在二线治疗中，培唑帕尼治疗的DCR亦显著优于索拉非尼， P=0.0112。（图4）

 

图4 ORR以及DCR表格

 

亚组分析结果显示，PA-SO治疗在年龄＞65岁、MSKCC预后评分良好、KPS评分良好及细胞学检查为非透明细胞癌的亚组患者中有更好的Total-PFS获益。

 

在不良反应（AE）方面，索拉非尼治疗的患者更多见的AE包括手足综合征、脱发、皮疹等。培唑帕尼治疗的患者更多见的AE为疲乏、高血压、恶心、腹痛和转氨酶升高。生活质量评估结果显示，SO-PA组的一线治疗FKSI中位评分降低2.0分，二线治疗中位评分与基线相似；而PA-SO的一线治疗FKSI中位评分降低3.0分，二线治疗中位评分与基线相似。SO-PA的一线治疗FACIT-F中位评分降低1.0分，二线治疗中位评分与基线相似；PA-SO的一线治疗FACIT-F中位评分降低7.4分，二线治疗中位评分降低1.2分。

 

结论

 

总之，SWITCH-2研究培唑帕尼序贯索拉非尼组的一线PFS以及DCR均显著优于索拉非尼序贯培唑帕尼组。两组不同治疗次序的OS存在5.3个月的数值差异（So-Pa 22.7个月vs Pa-So 28个月），但无显著统计学差异。而培唑帕尼序贯索拉非尼治疗在某些亚组人群（＞65岁、MSKCC预后评分良好、KPS评分良好及细胞学检查为非透明细胞癌）中有更好的Total-PFS获益。两组治疗均无预期外的AE发生。SWITCH-2研究在mRCC患者一线、二线治疗的精细化药物次序选择方面提供了更多证据。

 

专家简介

 

张旭教授 

 

主任医师，教授，博士生导师

解放军总医院泌尿外科主任

863首席科学家，国家杰出青年基金获得者

国家科技进步奖获得者，全军科技领军人才

全军泌尿外科学会副主任委员

北京市泌尿外科学会副主任委员

《微创泌尿外科杂志》社长及主编