肿瘤瞭望：肿瘤驱动基因的发现开启了癌症治疗新时代，靶向治疗由此应运而生，并且将在相当长的一段时间内成为肿瘤治疗的先锋军。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）从靶向治疗中获益巨大，其中间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因（亦称重排）是继EGFR基因突变后，在NSCLC中发现的又一重要的肿瘤驱动基因。
ALK融合基因发生于3%～7%的NSCLC，临床常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变互相排斥。克唑替尼是首个针对ALK的靶向药物，已被美国FDA批准用于一线治疗ALK阳性NSCLC。在头对头与化疗的对比中，克唑替尼证实了疗效和安全性优势。
然而，晚期肿瘤药物最终都难逃耐药的命运。从机制看，一线应用克唑替尼失败的原因可能有ALK基因变异（耐药突变或基因扩增），其他致瘤通路激活（EGFR、c-KIT或Src）、药理作用失效（脑）等等。获得性耐药常见于克唑替尼初治12个月内，大脑是最常见的复发转移部位之一。
为了克服克唑替尼耐药，二代ALK抑制剂的研发驶进高速通道，包括色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib、Lorlatinib等都在马不停蹄地开展临床试验。色色瑞替尼是选择性口服ALK抑制剂，对多种克唑替尼耐药突变（Leu1196Met、Gly1269Ala、Ile1171Thr和Ser1206Tyr）有潜在抑制作用。
Ⅰ期研究ASCEND-1中，色瑞替尼在多轮重度治疗过的ALK阳性NSCLC患者中显示出令人振奋的抗肿瘤和颅内活性；Ⅱ期研究ASCEND-2进一步证实其在克唑替尼耐药NSCLC患者中的治疗有效性。
近期，Ⅲ期临床试验ASCEND-5发表于Lancet Oncology杂志，该研究在化疗联合克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC中，对比色瑞替尼和标准化疗的抗肿瘤作用及安全性。
ASCEND-5研究概况
ASCEND-5是一项随机、对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，入组患者年龄均≥18岁，WHO PS 0~2，预期寿命至少12周，疾病特点为ALK重排型ⅢB或Ⅳ期NSCLC，至少有一处可评估病灶，曾接受化疗（1~2种）联合克唑替尼但出现疾病进展。
自2013年6月至2015年11月，研究1:1随机分配231例NSCLC患者进入色瑞替尼治疗组（n=115）和化疗组（n=116）。其中化疗组治疗药物有培美曲塞（34%）和多西他赛（63%），化疗组疾病进展患者可交叉进入色瑞替尼组。
◇色瑞替尼方案：口服750 mg/d，21天为一周期；
◇化疗方案方案：静脉注射培美曲塞500 mg/m2或多西他赛75 mg/m2，21天为一周期。
研究主要终点是无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间等指标。
重要生存结果
中位随访16.5个月，与化疗相比，色瑞替尼治疗组患者中位PFS提升明显，分别为5.4个月和1.6个月（HR=0.49， P<0.0001）。预先计划的OS期中分析还不成熟，数据截止时两组中位OS基本相同。
色瑞替尼和化疗组PFS对比
两组患者在治疗中均得到了快速且持久的缓解，中位持续缓解时间在色瑞替尼组和化疗组分别为6.9个月和8.3个月，自治疗起至首次确认的中位缓解时间在两组分别为6.7周和7.4周。但是，色瑞替尼组的客观缓解率和疾病控制率明显优于化疗组（39.1% vs 6.9%；76.5% vs 36.2%）。
色瑞替尼和化疗组疗效对比
从安全性来看，色瑞替尼治疗组和化疗组的总体严重不良事件（AE）发生率分别为43%和32%，治疗相关AE发生率基本相同（11%）。色瑞替尼组最常见的3~4级AE包括谷丙转氨酶升高和γ-谷氨酰转移酶升高（21%），谷草转氨酶升高（14%）。
两组中因不良反应中断治疗的患者分别占5%和7%，治疗期间死亡患者分别占13%和4%。色瑞替尼组有2例不良事件死亡。
ALK阳性NSCLC迎来春天？
虽然ALK基因重排在肺癌驱动基因变异中占比不高，但针对ALK的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）继承了晚期肺癌分子靶向治疗的“优良传统”，在疗效上明显优于传统化疗。2011年，首个ALK TKI克唑替尼批准上市，2014年成功进入一线治疗。
就在克唑替尼巩固其一线地位的同时，二代ALK TKI类靶向药物也在肺癌治疗中迅速占据一席之地。2014年4月，美国FDA批准色瑞替尼在克唑替尼治疗失败后使用；2045年11月，艾乐替尼获批同样适应症；2017年4月，Brigatinib也获批。
ALK抑制剂的推出成功替代传统细胞毒化疗。从前面的克唑替尼和本次ASCEND-5研究数据来看，今后的重点不再是ALK抑制剂和化疗的比较，而是探索一、二代ALK抑制剂的优劣和使用次序。
二代ALK抑制剂在中枢神经系统中能够保持一定的抗肿瘤活性，因此对脑转移有较好的控制作用，甚至在部分患者中可替代全脑放射治疗。另外，二代ALK抑制剂也有进入一线治疗的可能性，在初治NSCLC患者中对比克唑替尼的临床研究正在进行中。
耐药仍是挥之不去的梦魇
不管是一代ALK抑制剂克唑替尼，还是二代的艾乐替尼、色瑞替尼等等，基本都无法逃脱获得性耐药的结局。有超过一半艾乐替尼耐药和色瑞替尼耐药是因为ALK激酶结构域突变所致，其中主要是ALK-G1202R突变。虽然后续还有接力选手，如Lorlatinib和其他在研的ALK TKI可以克服ALK-G1202R突变耐药，但即使是地表最强ALK抑制剂也不能包打天下，封死所有耐药通路。
未来ALK阳性晚期NSCLC治疗的挑战之一，是如何在ALK TKI基础上合理增加所谓“附加疗法”，以达到延缓耐药发生，提高患者生活质量的目的，将肺癌变成真正意义上的慢性病。
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