ZUMA-1研究是第一个抗CD19的CAR-T细胞（以下简称为Axi-cel）治疗难治性侵袭性NHL的多中心II期临床试验。2016年ASH会议上公布的中期研究的结果显示，Axi-cel细胞治疗难治性NHL的客观反应率（ORR）达到79%，其中CR率达52%（Blood 2016;128: LBA-6）。

 

　　目前关于ZUMA-1研究的最新数据分析结果已浮出水面。研究者对患者进行环磷酰胺（500 mg/m2/d ）联合氟达拉滨（30 mg/m2/d ）3天预处理后，输注2 ×106  /kg Axi-cel细胞。接受治疗的患者均符合以下入组条件：年龄≥18岁的难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、转化的滤泡性淋巴瘤（TFL）、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）；ECOG 评分 0-1分；前期治疗后疾病进展（PD）或维持疾病稳定状态（SD）以及自体造血干细胞移植（ASCT）后≦12个月PD的患者；之前接受过包含利妥昔单抗和蒽环类药物治疗。ZUMA-1研究主要研究终点为总反应率（ORR），次要研究终点为反应持续时间（DOR）、总生存（OS）和不良事件发生率（AEs）。

 

　　结果显示，截止2017年1月27日，来自22个研究中心的111例患者被纳入了临床试验，其中101例成功接受了Axi-cel细胞治疗。患者中位年龄为58岁，男性占67%，85%的患者为III‐IV期的患者，47%患者的IPI评分为3-4分，77%的患者接受了≥2线的化疗，21%的患者在接受自体移植后的12月内复发。99%（110/111）受试者的Axi-cel细胞制备成功，从细胞采集到运送到临床机构的平均时间为17天。这101个受试者的最新数据分析显示：单次输注Axi-cel细胞以后，总反应率（ORR）高达82％（其中CR 54%、PR 28%；P<0.0001），达到了该研究的主要研究终点。中位随访8.7个月后，持续缓解的患者占44％，包括完全缓解（CR）的39％，总体反应持续时间（DOR）为8.2个月，CR患者尚未达到。中位生存（OS）尚未达到，80%的患者在接受治疗的6个月后仍然存活。最常见的≥3级不良事件为粒细胞减少（66%）、白细胞减少(44%)、贫血（43%），中性粒细胞减少性发热（31%）和脑病（21%）。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统并发症（NE）的发生率分别为13%和28%。所有发生CRS和NE的患者经治疗症状均缓解，除了1例发生1级CRS 和NE的患者记忆受损，与既往的报告一致，有3例（3%）发生了5级不良事件，没有再出现新的5级不良事件。Axi-cel输注后CAT-T拷贝数的水平及扩增峰值与反应持续时间相关。

 

　　ZUMA-1最新的Ⅱ期研究结果显示：Axi-cel细胞治疗显著改善了难治侵袭性NHL患者的ORR，与SCHOLAR-1研究的历史结果（Crump， ASCO 2016）相比，Axi-cel细胞治疗难治性NHL患者获得高出近7倍的CR率；接近一半的患者在接受Axi-cel细胞治疗后仍然持续产生响应。这意味着Axi-cel细胞能在目前缺乏有效治疗方法的难治侵袭性NHL患者中取得了显著临床疗效。

 

 

　　2016年以来，虽然CAR-T研究出现了一些困扰，但CAR-T细胞治疗仍然是今年Lugano会议上的热点之一。ZUMA-1研究是全球第一个抗CD19-CAR-T细胞治疗难治性、侵袭性NHL的多中心临床试验。上述结果显示：与2016年ASH会议公布的中期研究结果相比，应用Axi-cel细胞治疗难治性NHL患者的临床疗效得到了进一步提高，单次输注Axi-cel细胞后ORR高达82％（其中CR 54%， PR 28%），达到了该研究的主要研究终点。持续回应患者占44％，包括39％CR，中位随访8.7个月，中位OS尚未达到。DOR为8.2个月，CR患者尚未达到。与现行挽救治疗相比获得高出近7倍的CR率，给预后极差的该人群患者带来了希望。

 

　　除了难治性DLBCL，ZUMA-1研究的适应证还包含了难治性TFL、PMBCL，和诺华公司的抗CD19-CAR-T细胞（CTL019）相比，在治疗难治性NHL方面具有更广泛的适应证。另外值得注意的是，有22个医疗机构参加了ZUMA-1多中心临床研究，其中大多数机构之前并未有CAR-T治疗的经验ZUMA-1研究结果显示了Axi-cel细胞治疗难治侵袭性NHL的安全性和有效性的同时也显示公司中心制备Axi-cel细胞治疗模式的可行性。

 

　　疗效和安全性之间的平衡是目前CAR-T治疗关注的重点。ZUMA-1研究的结果显示，Axi-cel细胞输注后CAT-T拷贝数的水平及扩增峰值与临床疗效及反应持续时间密切相关；低剂量CAR-T细胞输注（该研究输注细胞的总量为2 ×106 /kg）获得了高治疗反应率，而毒副反应可控。此外，随着试验的进展，临床医生在处理不良事件方面的经验也越来越丰富。这次的最新数据显示：随着临床医生在不良事件方面获得经验的增加，和之前的中期研究结果相比，研究过程中CRS和神经系统事件发生率也在进一步下降。

 

　　总的来说，难治侵袭性NHL的预后非常差，只有50%的患者能够获得6个月的生存期，而ZUMA-1研究的最新数据显示：随着研究的进展，Axi-cel细胞治疗的临床疗效进一步增加，而不良事件的反应率在下降，这些展现出来的积极数据有望为未来细胞治疗难治侵袭性NHL提供更多的可能性。

 

　　专家简介：

 

 

　　吴德沛，教授

 

　　主任医师，博士生导师。现任苏州大学附属第一医院血液科主任、江苏省血液研究所副所长、苏州大学造血干细胞移植研究所所长、苏州大学临床医学研究院副院长。担任中华医学会血液学分会第十届委员会候任主任委员，中国医师协会血液科医师分会第二、三届副会长，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员，亚太骨髓移植学会委员，江苏省医学会血液学分会第五、六届主任委员，江苏省医学会内科学分会第七届主任委员。承担包括国家科技支撑计划、“863”、重大新药创制及自然科学基金等国家级课题10余项。以通讯作者名义发表SCI收录论文60余篇，多篇代表性论文发表于血液学最高期刊《Blood》，《Leukemia》杂志。以第一完成人身份获得国家科技进步二等奖1项，省部级一等奖2项。担任《中华血液学杂志》和《白血病淋巴瘤》杂志副总编，《中华医学杂志（英文版）》等十余种SCI及核心杂志编委。享受国务院特殊津贴，聘为中央保健局保健专家，卫生部合理用药专家委员会专家、卫生部临床路径技术审核专家委员会专家。曾多次荣获全国优秀科技工作者，江苏省五一劳动奖章，2015年获得 “EBMT-圣安东尼”骨髓移植成就奖。