2017年5月21日，新基血液论坛在杭州西子湖畔盛大召开。本次会议吸引众多国内血液领域知名专家学者参会，共同讨论多发性骨髓瘤诊疗前沿进展和临床热点。《肿瘤瞭望》在会议期间特别邀请到北京大学人民医院路瑾教授和浙江大学医学院附属第一医院金洁教授接受专访，两位教授分别针对血液肿瘤治疗的药物经济学评价和多发性骨髓瘤的免疫治疗进展进行了深度解读。

 

 

 

路瑾教授：药物经济学研究近几年在国内成为医疗健康领域的热点之一，药物经济学是健康经济学的一部分，应用经济学原理和方法提高药物资源的配置效率，促进临床合理用药，为政府制定药品政策提供决策依据。

 

药物经济学评价的指标主要包括药物治疗效果（无进展生存期、总生存期），以及医疗成本（医药费、住院、检查费、处理并发症和不良反应的费用等）。随着医疗改革的进行，床位费、护理费上调，住院成本将提高。而口服类药物由于可以在家中进行，成本相对较低，优势愈发明显。

 

一种简便的成本-效果分析是增量成本效果比（ICER指数），其是指每增加一个单位的效果所增加的成本。当 ICER＜3倍人均GDP时，药物治疗增加的成本可以接受。由此我们也可看出，ICER指数与区域经济发展程度、人均收入密切相关。

 

路瑾教授：国内药物经济学研究较少，正处在方兴未艾的阶段。我们正致力于这方面研究，以期为国家制定药品政策提供依据。荣幸的是，European Hematology Association（EHA）于今年5月初正式发表了由（北大人民北大血研所）我、国内知名的药物经济学和卫生政策政策专家、药学专家一起发起的，基于本地数据的来那度胺（瑞复美）药物经济学评估“来那度胺联合低剂量地塞米松治疗复发难治性多发性骨髓瘤的成本效益分析”。

 

EHA是国际上血液学领域最权威的机构之一，此次的发表将是国内多发性骨髓瘤领域药物经济学研究项目第一次在EHA的国际舞台亮相，表明来自中国的研究得到了国际最高水平机构的认可！初步结果显示：来那度胺联合小剂量地塞米松（Rd）相较于其它治疗方案具有成本效益优势——在当前经济背景下，为了更多的健康获益，应用来那度胺需承担的费用是合理的。

 

路瑾教授：总原则是药物选择应符合成本-效果研究原理。并需要考虑到不同病期的患者获益差异，比如Rd应用于复发难治患者，PFS为13个月，而应用于初治患者PFS可达26个月，显然一线Rd治疗获益更明显。进行临床决策时应综合考虑患者家庭收入情况、当地医保政策、患者疾病状态（年龄、危险分层）等等。目前，青岛、成都两地来那度胺已经进入医保范围，能否进入国家医保也正在积极讨论中。衷心希望可以有更多患者获益于来那度胺，获得良好的生活质量、并延长生存。

 

 

金洁教授：免疫功能异常及免疫逃逸是多发性骨髓瘤的重要特征，这使得多发性骨髓瘤的治疗存在一定的局限性和挑战性。因此，从这个意义上来说，免疫治疗对于多发性骨髓瘤治疗的重要性十足。目前，多发性骨髓瘤相关的免疫治疗主要包括：免疫调节剂（IMiDs）、单克隆抗体（如CS-1单抗Elotuzumab、CD-38单抗Daratumumab等）、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂等）、CART细胞治疗以及疫苗治疗等。这些免疫治疗的研究进展极为迅速，在MM的治疗中正占据着愈发重要的地位。

 

第一方面免疫调节剂（IMiDs）在多发性骨髓瘤的治疗中十分重要。主要包括：第一代的沙利度胺、第二代的来那度胺（瑞复美）以及第三代的泊马度胺。这类药物在初发骨髓瘤的整体生存率和无进展生存率都有明显获益。

 

第二方面是单克隆抗体。单克隆抗体的免疫作用机制主要有：1. 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；2. 补体依赖的细胞毒作用（CDC）；3. 以信号通路为靶点诱导凋亡或阻滞细胞生长。目前多发性骨髓瘤应用较多的单克隆抗体主要有三种： CD-38单抗Daratumumab、CS-1单抗Elotuzumab和 CD40单抗Dacetuzumab。CS-1单抗I期临床试验研究并未显示出效果，但与免疫调节剂联合应用可见疗效明显获益，中位PFS可达19.4个月。CD-38单抗的研究结果更加振奋人心。《新英格兰杂志》最新发表的数据表明，约78%的患者其PFS可达到18个月。

 

第三方面免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）。T细胞在机体内主要参与细胞免疫，检查点PD-1/PD-L1除了在霍奇金淋巴瘤或黑色素瘤发生作用外，同样在多发性骨髓瘤里有一定作用。其机制主要是T细胞在机体内主要参与细胞免疫，通过与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜而直接杀伤靶细胞，并可释放淋巴因子来扩大和增强免疫效应。而PD-1/PD-L1抑制剂主要通过援助T细胞、解除PD-1和PD-L1对T细胞的阻滞作用而发挥免疫治疗作用，也是多发性骨髓瘤免疫治疗的重要组成部分。因其研究刚刚起步，其临床应用有待证实。正如安刚教授的报告显示，免疫检查点抑制剂单药效果欠佳，但联合来那度胺和地塞米松，其效果显著，患者获益。

 

第四方面是CAR-T。近2~3年来，CAR-T在恶性肿瘤治疗领域刮起了一阵旋风。著名案例是儿童复发难治的B细胞急性淋巴瘤患者获益后，CAR-T在急性淋巴瘤、骨髓瘤的研究都在进行中。CAR-T治疗对急性淋巴瘤效果显著，弥漫大B细胞淋巴瘤患者获益，但在多发性骨髓瘤中刚刚暂露头角，其未来可期，但目前尚不成熟，有待证实，无法广泛应用于临床。

 

金洁教授：确实，近年来越来越多的肿瘤患者希望不要做化疗，而是通过免疫调节剂治疗。单抗联合免疫调节剂能够发挥很好的作用。免疫治疗中单克隆抗，其中具有代表意义的有2种： CS-1单抗（Elotuzumab）和CD-38单抗（Daratumumab）。

 

第一种药物CS-1单抗（Elotuzumab），靶向正常细胞和MM 细胞表面高度表达的糖蛋白SLAMF7。单药效果欠佳，但是与免疫调节剂来那度胺和地塞米松联合效果显著，中位PFS可达19.4个月。

 

Lancet Haematology、NEJM、J Clin Oncol杂志上的相关研究显示：在以IMiDS来那度胺（瑞复美）为基础的治疗上联合应用单克隆抗体可产生协同增强作用，达到1+1＞2的效果，这无疑有利于MM的治疗。第二种药物达雷木单抗（Daratumumab）是抗CD38 的单克隆抗体，通过多种机制诱导细胞杀伤：补体介导的细胞毒、抗体介导的细胞毒和抗体介导的细胞吞噬作用，是目前多发性骨髓瘤治疗里最令人鼓舞的结果。基础研究显示：来那度胺联合达雷木单抗可增加抗骨髓瘤的ADCC作用。III期临床研究PULLUX也显示，达雷木单抗联合来那度胺，18个月PFS率高达78%，MRD阴性患者的比例也有不俗的表现。

 

金洁教授：免疫调节剂目前在多发性骨髓瘤治疗地位显著。来那度胺（瑞复美）是第二代免疫调节剂，作用机制广泛，其免疫调节作用主要通过促进T和NKT细胞活化、提高体液免疫反应以及促进免疫细胞活化与增殖等途径来实现，同时具有直接肿瘤杀伤作用。多方位发挥免疫调节作用，免疫强度远大于第一代的沙利度胺。

 

目前新开发的药物单抗或硼替佐米、卡非佐米，如果与免疫调节剂来那度胺联合，均可以显著提高疗效。这与免疫的广泛作用不无关系。来那度胺（瑞复美）在MM的诱导治疗、维持治疗以及复发难治MM的治疗中均发挥不可替代的重要作用。

 

多发性骨髓瘤诱导治疗方面，无论对于适合移植或不适合移植MM患者，其诱导治疗均推荐以来那度胺（瑞复美）为基础的治疗方案，比如：对于适合移植MM患者的诱导治疗，推荐来那度胺（瑞复美）+硼替佐米+地塞米松方案（RVD）、不适合移植MM患者推荐来那度胺（瑞复美）+地塞米松（Rd）或RVD方案。

 

多发性骨髓瘤维持治疗方面，来那度胺单药或以来那度胺（瑞复美）为基础的方案是NCCN指南的一类推荐方案，来那度胺（瑞复美）维持治疗大大延长了患者的无进展生存和总生存，GIMEMA、CALGB100104以及MM-O20等临床试验的结果均证实了这一点。

 

老年多发性骨髓瘤患者的治疗方面，来那度胺（瑞复美）更具有优势。其中，来那度胺（瑞复美）+地塞米松（Rd）方案对于老年MM患者安全有效，具有口服便利性，无需住院，并且也达到了缓解症状、提高生活质量、延长OS的效果。

 

最后，在复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗中，以来那度胺（瑞复美）为基础的两药联合方案（Rd）或者三药方案均显示出较高的疗效及可控的安全性。

 

 

 

路瑾 主任医师 副教授 硕士生导师

 

北京大学人民医院，北京大学血液病研究所

 

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员

 

中国老年医学会血液病学分会副会长

 

北京医师协会转化医学专业专家委员会副主任委员

 

中国淋巴瘤联盟常委

 

中国研究型医院学会淋巴瘤学组 副组长

 

中国医师协会血液科医师分会秘书

 

北京医师协会血液医师分会理事兼秘书长

 

中国原发系统性淀粉样变性协作组成员

 

国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员

 

主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究。

 

 

金洁  教授  浙江大学医学院附属第一医院

 

医学博士，教授，主任医师，博士生导师

 

浙江大学血液病研究所所长

 

浙江大学医学院附属第一医院血液科主任

 

浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

 

浙江大学医学院血液学教研室主任

 

中华医学会血液学会常务委员

 

中华医学会血液学分会红细胞疾病学组副组长

 

中国实验血液学会常务委员

 

中国女医师协会血液学专委会候任主任委员

 

浙江医学会血液学分会前任主任委员

 

浙江省医师学会血液学分会会长