当地时间2017年3月15日~18日，第十五届St.Gallen国际乳腺癌会议于奥地利维也纳召开。会议第二天，来自德国乳腺癌研究组的Carsten Denker教授做了有关三阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes， TILs）的主题演讲。
编者按
当地时间2017年3月15日~18日，第十五届St.Gallen国际乳腺癌会议于奥地利维也纳召开。会议第二天，来自德国乳腺癌研究组的Carsten Denker教授做了有关三阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes， TILs）的主题演讲。
肿瘤瞭望特邀参与本次会议的哈尔滨医科大学附属二院乳腺外科郭宝良教授为您解读TILs在三阴性和HER2阳性乳腺癌中的意义。
郭宝良教授
肿瘤细胞免疫周期是肿瘤和免疫细胞交互作用，从抗原释放到识别和启动，T细胞追踪到肿瘤并浸润到肿瘤细胞，将其识别后杀灭的过程。
TILs是一类在肿瘤免疫机制中起到免疫应答和调控作用的特殊淋巴细胞，在高侵袭性的乳腺癌亚型中较为常见，与三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助化疗疗效和预后相关（BIG2-98、ECOG E2197+E1199、French trials等）。
Carsten Denker教授总结了德国乳腺癌研究组开展的六项前瞻性、多中心新辅助临床实验，共纳入3771名新辅助化疗的乳腺癌患者，术前均行活检，按照国际TILs研究工作组的指南对TILs的表达进行评估。
研究结果显示，在所有分子亚型乳腺癌中，TILs表达与病理完全缓解率（pCR）率密切相关。其中，TILs高表达（≥60%）患者pCR率显著提高，TILs表达每增加10%，可使缓解率提升20%。特别是TNBC，TILs表达较高的患者生存率改善有显著意义。
TILs的临床有效性是大家关注的重点问题。Carsten Denker教授按照临床有效评估标准对乳腺癌TILs进行了评价：
（1）TILs是独立的免疫标志物
（2）在所有肿瘤亚型中，TILs与新辅助治疗反应相关
（3）TNBC和HER-2阳性乳腺癌TILs与改善预后
（4）TILs并非新辅助化疗评价的唯一标准，符合++有临床应用价值，考虑选择性纳入临床实践。
另外，根据目前国际TILs研究工作组的指南，TILs的评估并不困难，建议在病理报告中常规体现。
思考
TILs的研究进展同时给我们带来一些值得思考的问题，比如TILs和抗HER-2治疗、管腔型（luminal）乳腺癌中的TILs、TILs和免疫检查点抑制剂等等。
E9831研究中，曲妥珠单抗在non-LPBC（非淋巴细胞优势型乳腺癌）中有效；Finher研究中，曲妥珠单抗在LPBC（淋巴细胞优势型乳腺癌）中有效；而在Cleopatra研究中，曲妥珠单抗在TILs不同表达水平下疗效没有差别。
三个的不同结果引发思考，提示需要进一步研究来明确这样的差异是不同的设计药物所引起，还是确有机制方面的问题。在TNBC和管腔型乳腺癌中，TILs高表达均较能好的预测新辅助反应，但预后差异显著，这可能与不同分子亚型pCR率与预后关系相关。
免疫治疗
免疫治疗有望改善TNBC的治疗，目前主要聚焦在免疫检查点抑制剂。KEYNOTE-012 Ib期研究结果显示，PD-1抗体培布罗珠单抗（pembrolizumab）治疗PD-L1表达阳性转移性TNBC达到18.5%总体缓解率；阿特珠单抗（Atezolizumab MPDL3280A）单独、联合纳米紫杉醇在晚期TNBC患者中获得较好的总体缓解率为。
利用新辅助化疗的平台，TNBC抗PDL1的研究（GeparNUEVO）正在进行中，采用术前联合化疗检测疗效，结果如何值得关注。化疗和免疫治疗的机制不同，但二者之间存在关联。在接受新辅助化疗的患者中，很多免疫标记物都显著增高，提示化疗可能对免疫原性有增敏作用，标准化疗基础上加入免疫检查点抑制剂有望改善疗效。
研究证实TILs能够预测新辅助化疗疗效、与TNBC和HER-2阳性乳腺癌预后相关、对于免疫原性的乳腺癌亚型化疗可能是免疫原性的增敏因素、TILs应纳入病理报告有助于部分人群临床治疗决策的选择。
免疫治疗有望改善TNBC的治疗，目前TILs已成为早期TNBC预后判断的标志物，与新辅助的疗效也显著相关，这些结果给TNBC免疫治疗的研究带来希望和鼓励。
同时，临床实践中要注意到TILs的预测意义有其局限性，对各个分子亚型对预后影响的意义有待评估，不宜外推扩大适应人群，TILs的评估还需要根据指南谨慎进行，期待进行中的II、III期TNBC免疫治疗的研究能够带来好的结果。
专家简介
郭宝良教授，主任医师，哈医大附属二院乳腺科，担任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员；中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员；中国医师协会外科学分会MDT专业委员会委员；中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会委员；黑龙江省中西医结合学会乳腺病专业委员会副主任委员；黑龙江省医学会乳腺疾病分会青委会主任委员。
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