编者按:肌层浸润性膀胱癌(Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC)是指临床分期为T2~T4的膀胱癌。具有进展快,易复发,易远处转移,恶性程度高,病死率高等特点。MIBC的标准治疗方法是根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术,但是术后患者5年生存率只有27%~67%。现国际上多个指南已经推荐将以顺铂为基础的新辅助化疗作为MIBC的一线治疗方案。在2017年ASCO-GU的膀胱癌专题会场上,来自英国华威大学肿瘤研究中心(University of Warwick, Cancer Research Centre)的Maria De Santis教授详细阐述了肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗的最佳方案和成本的问题,会后,她接受了我们的现场专访。
您认为,本次ASCO-GU和往年相比在形式和内容上有哪些创新?
Maria De Santis教授:我认为ASCO-GU是一个高水平的国际型大会,内容变得越来越丰富而有趣,而且每年都有所提高,吸引了更多的人参会,会议形式也日益改善。我认为 ASCO-GU比较特殊的一点就是所有的报告都是在一个会场中进行的,并没有设定平行会场,因此我们可以在同一时间同一地点分享大会的报告。除此之外,我认为这次会议的多学科讨论环节也非常重要,泌尿肿瘤医学的发展需要多学科的努力,而本次会议真正反映了这方面的需求。
您在本次大会上做了有关肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗的汇报,能不能给我们分享一下主要内容?
Maria De Santis教授:肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗已经成为全球性的标准治疗,已被纳入包括EAU、ESMO等欧洲指南以及NCCN指南和ASCO的所有指南内。尽管ASCO实际上对欧洲指南进行了一些修订,但这其实已经成为一种通用的指南,因为EAU和ASCO已经达成了关于标准治疗的共识。
肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗的标准方案应该是顺铂联合化疗,因为我们知道顺铂单一疗法本身不足以带来生存获益,因此需要给予联合方案。尽管是一种标准治疗,但其在全世界各地的普及范围并不是很广。近年来新辅助化疗的使用虽然增加了将近一倍,但仍然只有20-40%。原因部分是由于患者的选择,因为不是所有患者都适用于以顺铂为基础的联合化疗。然而学术界,特别是一些泌尿科医生仍然不愿意选择新辅助化疗。他们对于新辅助化疗有很多的顾虑,担心其增加围手术期的风险,导致手术更为困难。
在我的演讲中,我试图回答一部分患者和肿瘤学家对新辅助化疗的一些疑问,通过分析临床试验找到一些安全性的相关数据并解释围手术期风险的问题。可以明确的一点是,3~4个周期以顺铂为基础的化疗的毒性比较有限,尤其是长期毒副作用。实际上目前可使用的两种方案在替代终点病理完全缓解率方面显示了非常相似的结果,一种是每两周使用一次的联合生长因子G-CSF的MVAC方案,另外一种是每三周使用一次的吉西他滨+顺铂方案。值得注意的是本研究使用的不是原来的吉西他滨+顺铂4周方案。因为本研究入组的是转移性患者,使用3周顺铂+吉西他滨新辅助化疗降低了用药强度,并能够使患者在10-12周内进行手术,我认为这一点至关重要。
关于安全性和围手术期风险的问题,MVAC联合G-CSF仍然出现了一些血液学副作用,但与原来的4周MVAC方案相比明显减轻,血液学毒性、中性粒细胞减少性发热等较少,然而仍然出现约7%的中性粒细胞减少性发热,但幸运的是没有出现治疗相关的死亡。另外,我们也需要注意免疫功能轻度下降的问题,约50%的患者出现免疫功能衰退及约5%的神经病变,这些都是我们需要告知患者的。这个实验我们还没有得到长期生存的结果,因此不能100%确定新辅助化疗的长期获益,很可能和转移性患者的长期生存类似,但很少有转移性患者的生存超过2-3年。尽管长期生存结果尚不清楚,但新辅助治疗很可能存在例如长期外周神经病变毒性以及肾功能永久性下降的风险,尽管仅在少数患者中。
关于泌尿科医生的围手术期风险的疑虑,一项大型回顾性研究表明新辅助化疗似乎没有增加围手术期风险。已经有研究表明,膀胱切除术存在围手术期,接受膀胱切除术的患者30和90天并发症的发生率实际上相当高,约占60-70%,然而该回顾性研究清楚地显示新辅助化疗甚至能够降低这种风险。研究表明,新辅助化疗没有增加出血、输血和再入院的风险。我认为这些对于泌尿科医生和患者来说都是非常重要的消息,总之,新辅助标准治疗不增加任何与手术有关的风险。
临床上,我们该如何降低新辅助治疗的成本?
Maria De Santis教授:实际上,患者的花费大部分是因为毒性反应,包括急性毒副作用和轻微的长期毒性风险,例如前面所说的周围神经病变和肾功能恶化。关于这方面,我们可以从顺铂的剂量入手,比如多次少给。例如,我们可以在第1天给予部分顺铂剂量如35 mg,而在第8天时给予另一半,这样就可以降低顺铂的血浆峰值水平,降低肾功能恶化的风险。这是一个方面,另外我认为如何筛选患者也是本次会议的一个重要议题,即明确那些真正受益于以顺铂基础的化疗的患者。这一点不仅适用于新辅助治疗,对于转移性疾病来说也是如此。由于患者存在遗传差异和分子亚型,因此在不久的将来我们有希望更好地选择更有可能从基于顺铂的化疗中获益的患者。然后我们就可以给予患者更好的咨询,告诉他们相关的获益和风险,并希望能够告诉他们,新辅助化疗获益的可能性更高,是值得其承担急性毒性以及一些长期毒性的风险的。