王亮 夏忠军 张玉晶 夏云飞  中山大学肿瘤防治中心

　　2016年9月22日，一年一度的CSCO大会如期在厦门隆重召开。肆虐的台风刚刚来过，原本满目疮痍的街道被勤劳的厦门人已收拾干净。本次大会共安排了59个中文专场，9个英文专场，一共500多个主题或专题报告讲座，吸引了2万多名国内外的参会代表，规模空前盛大。本人有幸参加此次盛会，并针对NK/T细胞淋巴瘤的基础和临床研究有2个口头发言，下面与大家分享我们的研究成果。

王亮   中山大学肿瘤防治中心

　　结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL），作为EB病毒相关的恶性淋巴瘤，具有显著的地域分布差异，中国是最为高发的国家之一。目前针对ENKTL的治疗方面仍有很多争议，医科院肿瘤医院李晔雄教授等分析了上千名ENKTL的治疗结果，提出了较为合理的治疗策略：无危险因素的I期ENKTL，单纯放疗；伴危险因素的I期或II期ENKTL，推荐放化疗综合治疗（放疗与化疗的顺序目前仍有争议）；进展期ENKTL，化疗为主，加或不加局部放疗巩固。化疗方案的选择方面，鉴于ENKTL对蒽环类药物原发耐药，目前主要推荐以门冬酰胺酶或培门冬酶为基础的方案。预后模型方面，常用的有IPI， KPI， PIT， 以及PINK模型，但每个模型均有自己的特点及缺点，并且所有模型均以患者和疾病的临床特征及实验室检查结果为依据，并未考虑肿瘤的生物学特征。因此，针对ENKTL的治疗及预后模型方面，我们做出了一些新的尝试和探索。

　　早期ENKTL诱导化疗后取得完全缓解的患者中降低巩固放疗剂量的可行性分析

　　既往多数回顾性研究表明，针对早期ENKTL，放疗的剂量和放射野的设计尤为重要，推荐放疗剂量大于50 Gy，并且采用扩大放射野。但这些研究多数是以放疗为主，或者仅少数采用了蒽环类为基础的化疗方案，而未应用更加有效的门冬酰胺酶。因此，我们设想，如果诱导化疗后取得完全缓解的患者，是否可以在不影响预后生存的前提下最大程度地降低放疗剂量，以此降低放疗相关毒副反应，改善患者的生活质量。本项研究共纳入144名诱导化疗后取得完全缓解的早期ENKTL患者，其中31名接受了低剂量巩固放疗（≤50 Gy），113名接受了高剂量放疗（＞50 Gy）。多因素生存分析表明，降低放疗剂量并没有影响患者的OS及PFS，同时患者的局部控制率亦未受到影响。不良反应方面，降低放疗剂量显著降低了口腔黏膜炎及咽喉疼痛的发生率，从而改善了患者的生活质量。因此，我们的研究结果提示对于化疗后取得完全缓解的早期ENKTL患者，可以较为安全地降低巩固放疗的剂量，但仍需要前瞻性的临床研究来验证。（目前中山大学肿瘤防治中心以及第四军医大学第一附属医院正在开展相关临床研究，结果值得期待。）

　　C-myc及BCL-2蛋白过表达提示ENKTL患者预后不良

　　近些年来，双打击淋巴瘤（double-hit lymphoma， DHL，指伴有MYC及BCL2或BCL6基因易位的高侵袭性淋巴瘤）及双表达淋巴瘤（double-expressor lymphoma， DEL， 指伴有C-myc和BCL-2蛋白过表达的侵袭性淋巴瘤）因其显著较差的预后而成为我们关注的热点。基础研究表明EB病毒相关LMP-1可以介导C-myc和BCL-2蛋白的过表达，因此我们想探讨EB病毒相关的ENKTL是否存在C-myc及BCL-2蛋白的过表达，以及其预后价值。我们纳入53例ENKTL患者，采用免疫组化检测C-myc及BCL-2的蛋白表达水平，采用FISH检测MYC及BCL-2的基因易位情况。我们发现，C-myc的中位阳性表达率为20%，BCL-2中位阳性表达率为70%，以此为节点值，得出DHS（double-hit score，例如C-myc>20%且BCL-2>70%定义为2分，C-myc≤20%且BCL-2≤70%定义为0分，其他定义为1分）。将DHS与患者的临床特征及生存结果进行相关性分析发现，原发鼻腔外的病变其DHS评分较鼻腔病变显著更高；DHS与患者的PFS和OS具有显著相关性，即同时具有C-myc和BCL-2蛋白过表达的ENKTL具有显著较差的生存。同时我们发现，对于DHS 0-1分的ENKTL患者，门冬酰胺酶的应用能够显著改善患者的预后，而对于DHS 2分的患者，门冬酰胺酶的应用似乎获益较小，与蒽环类方案相比，没有显著改善患者的PFS及OS，提示C-myc和BCL-2的过表达可能介导了ENKTL对门冬酰胺酶的原发或继发耐药。此外，DHS 2分的ENKTL患者预后极差，提示这部分患者可能会获益于一线自体造血干细胞移植或新药的联合治疗，我们将在后续的前瞻性临床研究中进行相应的探索。本研究还针对C-myc和BCL-2高表达的标本进行了FISH检测，结果均未发现存在MYC和BCL2基因的易位，提示ENKTL中C-myc和BCL-2蛋白的高表达存在其他分子机制，我们的初步实验表明EBV癌基因LMP-1可以介导C-myc和BCL-2蛋白的过表达，具体机制有待于进一步研究。

　　随着门冬酰胺酶在ENKTL中的应用以及放化疗综合治疗策略的普遍化，ENKTL患者的预后较历史数据取得了十足的改善，但仍有较多的争议存在，比如放疗/化疗的顺序，一线自体造血干细胞移植的价值等，均需要良好设计的前瞻性研究来探索。另外，针对门冬酰胺酶耐药相关的基础研究也将为ENKTL的精准治疗提供新的思路。