结肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，而且发病率和死亡率呈上升趋势。对于未发生远处转移的早期结肠癌（UICC TNM 分期为Ⅰ～Ⅲ期），根治性手术切除是主要的治疗手段，而作为另一个有效的治疗方案——以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗，自 1990 年代被证明能在一定程度上提高结肠癌根治手术的疗效以来，已经成为早期结肠癌重要的治疗手段。本文与大家详细的阐述了目前结肠癌辅助化疗的现状，结肠癌预后和预测因素，正在进行的研究以及将来的研究方向。

 

 

　　结肠癌辅助治疗药物

 

　　根据早年的研究，目前仅有两种药物可用于结肠癌辅助化疗：氟尿嘧啶和奥沙利铂。氟化嘧啶类可以单药应用，包括静脉使用的氟尿嘧啶（5-FU）以及口服的氟化嘧啶前体药物卡培他滨、优福定（UFT，主要在日本等使用）。奥沙利铂是不能单独使用的，根据 MOSAIC（FOLFOX4 对比输注 5-FU/LV）、NSABPC-07（FLOX 对比推注 5-FU/LV）和 XELOXA（XELOX 对比推注 5-FU/LV）等三个优效性随机对照研究结果，奥沙利铂可显著降低II期患者治疗后14个月内复发风险和III期患者4年内死亡风险，奠定了奥沙利铂在结肠癌辅助化疗的地位。伊立替康的三个大型 RCT（随机对照研究），CALGB 89803（推注 5-FU/LV 对比 IFL）、PETACC-3（输注 5-FU/LV 对比 FOLFIRI）及 ACCORD-2（输注 5-FU/LV 对比 FOLFIRI）均是失败的，未能证明伊立替康辅助化疗能带来额外获益。

 

 

　　结肠癌辅助治疗的靶向药物方面，除了正在进行当中的regorafenib（NSABP C13 ）外，靶向VEGF的单克隆抗体bevacizumab （NSABP C08-AVANT ）和靶向EGFR的单克隆抗体cetuximab辅助化疗均未显示疗效获益。

 

　　老年结肠癌患者的辅助治疗

 

　　辅助性化疗主要用于 III 期和高危 II 期结肠癌，临床对药物毒性比较关注，因而老年患者较少接受术后辅助化疗。回顾性研究显示只有 55% 老年患者在根治术后 3 个月内接受了辅助化疗，且随着年龄增加接受治疗的比例迅速下降。2009年ASCO年会发布了ACCENT数据库依据6项Ⅲ期结肠癌辅助化疗随机对照临床研究的分析结果，显示年龄>70岁的老年结肠癌患者，对比单药5-FU，不能从联合化疗中获益，同时年龄与OS、TTR、DFS具有相关性。2004 年 MOSAIC 试验证实 5-FU/LV 联合奥沙利铂改善 III 期结肠癌患者的 DFS 和 OS，但对老年患者5-FU/LV 联合奥沙利铂是否获益仍有争议。回顾性研究显示，75 岁以上 III 期结肠癌老年女性患者治疗中加入奥沙利铂生存获益要优于老年男性患者。

 

 

　　原发肿瘤部位

 

　　关于结肠癌的预后因素，最新研究比较热门的是肿瘤原发部位。结肠可以分为“远端（左半）结肠”和“近端（右半）结肠”，通常右半结肠是指盲肠、升结肠；左半结肠则包括脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠。早在1990年，美国密歇根大学Bufill等从分子遗传学角度证实了左、右半结肠癌的差异，首次提出左右半结肠癌是两种截然不同的肿瘤。事实上，左、右半结肠的胚胎来源和解剖结构均有所不同，流行病学、症状学以及分子学特征方面存在明显差异，两者的预后也显著不同。2016年ASCO年会上，加利福尼亚大Alan?P.?Venook教授等人进行的CALGB80405研究的回顾性研究结果证实：肿瘤原发部位在左半结肠（脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠）的mCRC患者较肿瘤原发部位在右半结肠（盲肠和升结肠）的患者生存期显著延长（分别为33.3个月和19.4个月）。

 

　　然而进一步研究发现，不同分期的结肠癌患者，左右半结肠的预后各不相同。SEER数据库的数据显示，在I/III期结肠癌患者中，左半结肠的预后要优于右半结肠；而在II期患者中，右半结肠的预后似乎更佳。MOSAIC研究的亚组分析，也显示了类似的结果。此外，加拿大的一项研究也显示，II期患者中，右侧结肠癌的5年RFS显著高于左侧 ，而III期患者中，右侧与左侧结肠癌的5年RFS无差异。

 

　　II期结肠癌的高危因素

 

　　Ⅱ期结肠癌辅助化疗获益仅为3%～5%，在Ⅱ期患者中需要准确的高危复发风险因子，对确定辅助化疗获益人群是非常重要的。目前，高危复发风险因子的确定来源于三方面因素：临床病理因素、分子病理因素与基因层面的指标。结合ASCO、ESMO、NCCN指南中所推荐意见，归纳Ⅱ期结肠癌临床病理的高危因素包括：肿瘤分化程度低、T4、淋巴结检出＜12枚、侵犯脉管或神经、合并肠梗阻或穿孔、切缘阳性或可疑阳性。

 

　　分子病理因素中，微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复通路缺失（dMMR）被认为与Ⅱ期结肠癌的预后具有一定的相关性。约20%II期CRC存在MSI-H/dMMR，未作辅助化疗的II/III期结肠癌，MSI-H患者OS更长HR 0.31(95%CI 0.14-0.72，p=0.004)。但基于欧洲的数据分析未能得出一致性的结论，ESMO指南仅仅把MSI作为结肠癌预后因素，并未推荐为氟尿嘧啶辅助化疗疗效的预测因子进行检测。2013年ASCO年会报告MSI对奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案辅助化疗无预测意义，提示MSI或MMR的预测作用仍暂时局限于氟尿嘧啶单药的辅助化疗。

 

　　结肠癌的发病机制复杂，单一的标志物不可能准确地预测到疾病发展和治疗疗效。截至目前，NCCN推荐的临床病理高危因素、MSI、P53、TS、KRAS、17p和18q LOH、ERCC-1等均有各自的局限性，多个基因的联合检测可能有益于进行更准确的复发风险评估。目前研究较多的基因芯片系统包括Oncotype DX、ColoPrint、ColDx与Oncodefender系统，其中，12基因的Oncotype DX基因芯片检测的评分系统得到了更多的认可，QUASAR临床研究验证结果显示，高危、中危、低危的Ⅱ期结肠癌患者的3年复发率分别为22%、18%与12%；NSABP C07研究数据显示，在Ⅱ/Ⅲ期结肠癌中，评分每增加25分，复发风险增加1.96倍，同时，复发评分与T分期以及肿瘤分化显著相关，此外，该评分对氟尿嘧啶与奥沙利铂联合化疗的获益同样显示出预测价值。

 

　　CMS

 

　　为解决分类系统间的冲突并促进临床转化，来自全球多个国家的专家组建了结肠癌分型团队，整合基因突变、拷贝数、甲基化、microRNA和蛋白质组学信息，以评估基于基因表达的结肠癌分型中的核心亚型。专家团将纳入分型的4151例患者的癌症基因组信息，采用集成网络化分析模式，将上述具有关联性的6个独立分类系统合并为4个各具特征的共识分子亚型（consensus molecular subtype，CMS）：CMS1、CMS2、CMS3和CMS4，每种亚型具有不同的分子学特征和通路特性，并表现出不同的临床特征。这4种亚型在不同部位结肠癌中所占比例各有不同，例如CMS1更多见于右结肠癌，CMS2则更多见于左结肠癌和直肠癌。亚型对判断患者预后具有重要价值。研究发现，CMS4患者的无复发生存率显著低于其他3种亚型患者，而CMS1患者的复发后生存率则显著低于其他3种亚型患者。在疗效预测方面，CMS没有表现与奥沙利铂获益的相关性。

 

　　其他的结肠癌预后相关的指标还有：淋巴结GUCY2C表达，CDX2的表达和免疫评分等。

 

 

　　结肠癌辅助治疗还有很多有待解决的问题，因此正在进行的研究也有很多。例如关于治疗周期数的探索，主要包含以下6个相关研究：意大利三周或六周结肠癌辅助化疗的TOSCA 研究，英国的SCOT，国际多中心的CALGB/SWOG 80702研究，德国的HORG ，日本的ACHIEVE以及法国的IDEA研究。

 

　　2012年新英格兰医学杂志一项研究研究显示，阿司匹林疗法能延长携带PI3K3CA突变结肠癌患者寿命，对不携带这种变异的患者无效。研究发现，对于PIK3CA突变型-结肠癌患者，确诊后常规服用阿司匹林与更优越的结肠癌特异性生存率(癌症相关死亡的多变量风险比，0.18；95%CI，0.06~0.61；P<0.001)和总生存率(全因死亡多变量风险比，0.54；95% CI，0.31 ~0.94；P=0.01)相关。相反，研究者发现在野生型PIK3CA患者人群中，确诊后有规律地使用阿司匹林的患者与结肠癌特异性生存期(多变量风险比，0.96；95% CI，0.69~1.32；P=0.76；阿司匹林与PIK3CA变异体的相互作用P=0.009)或总生存期(多变量风险比，0.94；95% CI，0.75 ~ 1.17；时序检测P=0.96；P=0.07)无关。ASPIK研究是一项对比阿司匹林（一天一片，3年）和安慰剂在结肠癌术后PIK3CA突变型结肠癌患者中的疗效的前瞻性研究，期待该研究的结果能给我们答案。

 

　　目前，CMS分型是最有力的结肠癌分类系统，每种亚型具有不同的分子学特征和通路特性，并表现出不同的临床特征。具有清楚的生物判读性，可能成为未来临床分层和基于分型的靶向干预的基础：（1）CMS1型（微卫星不稳定的免疫型，占14%），表现为高突变性，微卫星不稳定及免疫高度活化；这类患者可以选用PD-1免疫节点抑制剂，免疫调控药物以及BRAF抑制剂。（2）CMS2型（经典型，占37%），表现为上皮细胞分化，WNT和MYC信号通路显著激活；这类患者可以选用靶向EGFR或其它原癌基因的药物。（3）CMS3型（代谢型，占13%），表现为上皮细胞分化，明显的代谢失调；可选择pan-RAF/MEK 抑制剂联合代谢酶抑制剂。（4）CMS4型（间质型，占23%），表现为转化生长因子TGF-β显著激活，间质浸润和血管新生，这类患者可联用免疫调控药物或免疫抑制剂。

 

　　传统化疗药物与免疫存在一定的关联，如5FU 选择性杀伤肿瘤相关髓系抑制细胞，增强T细胞依赖抗肿瘤免疫。奥沙利铂免疫效应包括STAT信号调节，通过暴露钙网织蛋白（calreticulin），释放ATP和HMGB-1，诱导免疫源性肿瘤细胞死亡以及通过调节PDL1和甘露糖-6-磷酸受体的表达增强免疫效应反应等，因此免疫治疗与传统化疗的联合也是将来的一大研究方向。

 

　　结肠癌的发生发展与机体的免疫机制息息相关，免疫调节药物在结直肠未来的辅助治疗中也占据一席之地。相关的研究药物有：靶向gpA33-CD3的MGD007，靶向CD137 的Urelumab和靶向 MUC5AC/ADCC的 Enzituximab 等。其他将来可用于结肠癌辅助治疗的药物还有抗血管生成药物以及肿瘤干细胞等。

 

 

　　结肠癌的治疗目前仍以手术切除和综合治疗为主，随着MSI、MMR、EGFR、KRAS、NRAS和BRAF等分子检测手段从实验研究进入了临床应用，结肠癌已经跨入"分子诊断和治疗"的时代。随着人类结肠癌基因组数据的进一步解析，传统结肠癌的诊疗模式必将被改变，"结肠癌精准医学"将重新规划肿瘤分类、预防、诊断、治疗、评估预后以及护理等各个临床实践节点。

 

　　在这里，我们对结肠癌的辅助治疗做一个小结和展望：第一，对于低风险的II期或III期患者，可选择定期随访或免疫疫苗，也可用根据基因型选择辅助治疗药物，MSI BRAF突变型给予PD1/PDL1抑制剂，而PI3k 突变型可给予阿司匹林；第二，对于中风险的II期或III期患者，可给予传统辅助化疗药物5-FU联合奥沙利铂，根据不同基因突变可选择的药物有：靶向Her2的曲妥珠单抗，针对BRAF突变型可给予BRAF /EGFR /MEK抑制剂，PI3k 突变型给予阿司匹林：对于高风险的II期或III期患者，除了上述的具有疗效预测标准物的辅助治疗药物以及5-FU联合奥沙利铂方案外，还可给予免疫节点抑制剂以及免疫调控药物。

 

 

　

杨林

 

　　医学博士，硕士研究生导师，中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师

　　目前任中国老年肿瘤学会分子靶向分委会副主任委员、中国抗癌协会胃癌青年委员会委员、中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员、中国女医师协会临床肿瘤专家委员会委员、医促会结直肠癌分会常委等。