梁世雄教授 同济大学附属上海市肺科医院放疗科主任

　　局部晚期NSCLC患者由于有根治的希望，更需要多学科的积极参与包括最优化的较高放射治疗剂量以提高局部控制率和获得潜在的生存获益。然而，与剂量相关毒性反应发生率的上升限制了剂量递增。三维适形放射治疗以及近年发展起来的调强放射治疗（IMRT）、质子重离子放射治疗在肺癌中的应用有可能使得耐受剂量进一步提升，同时将毒性反应控制在可耐受范围以内，但其最佳剂量和分割方案目前仍无法明确。

　　（一）可切除的 IIIA期 N2 NSCLC

　　IIIA期 N2 NSCLC 患者术后放射治疗的价值日趋得到证实。根据美国SEER数据库中一项1998到2002年期间的关于术后NSCLC的分析提示，最近进行的几个随机临床试验都提示术后化疗显著延长了IIIA期NSCLC的生存期（hazard ratio [HR]， 0.855）。在过去的十年中，三维适形放射治疗技术的改进使得学者们对术后IIIA-N2期 NSCLC术后放射治疗的研究再次开始关注。根据目前的结果以及其他相关的研究，对于可切除的IIIA-N2 期NSCLC患者可能会受益于术后放射治疗。为了更加清晰的定义先进的术后放疗技术在延长生存方面的优势，我国正在进行一项随机、多中心临床试验，该试验预计纳入500例完全切除pN2 NSCLC。在已有的研究中，ANITA试验的结果提示术后放疗可以延长IIIA–N2 NSCLC 患者的生存期，MST为47.4 月vs23.9 月，5年生存率为42.6% vs 31.4%。一项荟萃分析纳入了2006年到2010年期间美国国家肿瘤大数据库中的4483例患者，其中术后放疗组1850例，未放疗组2633例，汇总结果分析提示放疗组与未放疗组中位生存期分别为45.2月和 40.7月，5年生存率分别为30.3%和34.8%。术后放疗的靶区勾画一般认为CTV包括:隆突下淋巴结区，同侧的纵隔淋巴结区以及同侧的肺门。PTV被定义为CTV 加上 0.8厘米的边缘。同济大学附属上海市肺科医院也开展了关于术后放疗的临床研究，在2014年157例IIIA–N2 NSCLC 患者接受了术后放疗。那么诱导放化疗的效果又如何呢？2015年Lancet曾发表一篇在IIIA/N2 NSCLC患者中诱导放化疗的一项随机3期临床实验。该试验结果提示放疗组中位生存时间为 37.1 months (95% CI 22.6–50.0) ，对照组为26.2 months (19.9–52.1)。

　　（二）不可切除的局部晚期NSCLC( IIIA 和IIIB期)

　　对于不可切除的局部晚期NSCLC( IIIA 和IIIB期) 患者进行单纯的放射治疗还是放化疗的研究由来已久，1996年的CALGB 8433研究指出放化疗组较单纯放疗组有更长的中位生存时间，分别为13.74月和9.56月。RTOG 9410随机试验研究了序贯与同步放化疗治疗III期NSCLC。一项关于同步与序贯放化疗在局部晚期NSCLC患者治疗疗效的荟萃分析共纳入了6个临床试验的数据，其中包含1205例患者（92%的病人随机分配），平均随访时间为6年。同步放化疗组有显著的整体生存获益（HR， 0.84; 95% CI， 0.74 t  P= .004），3年绝对获益率为5.7%，5年为4.5%。对无进展生存期而言，HR为0.90(95% CI，，0.79至1.01;P= . 07)。同步放化疗减少了局部肿瘤进展(HR 0.84; 95% CI， 0.74 to 0.95; P= 0.004)。与此同时，同步放化疗伴增加了急性食管毒性(3 – 4级)，从4%上升到到18%，其相对风险为4.9(95% CI，3.1至7.8;P<0.001)。两组患者在急性肺毒性方面没有显著差异。同步放化疗与序贯治疗相比，改进了局部晚期NSCLC患者的生存主要是因为更好的局部区域控制，但在控制急性食管毒性增加方面的成本更大。此外，基于顺铂的化疗方案的几个临床实验中，III期实验RTOG 9410中化疗与放疗序贯组的mOS为 14.6m，而同步组为17m（P＝0.046）。其他如LAMP和CALGB实验的结果差异无统计学意义。贝伐单抗与放化疗联合治疗NSCLC时，有更高的气管食道瘘发生率。因此安全新颖的抗血管药物与放化疗联合治疗肺癌是必要的。继2007年O‘Reilly（内皮抑素的发现者）在《国际放射肿瘤学杂志[Int J Radiat Oncol Biol Phys，IF4.5]》上发表了一篇关于内皮抑素的基础研究，时隔4年之后（2011年），于金明院士研究团队的蒋晓东博士又在同一杂志上发表了第一篇内皮抑素的高质量临床研究。研究发现，恩度周剂量给药改善乏氧（血管正常化窗口期内）联合放疗治疗非小细胞肺癌具有良好的近期疗效和局部控制率，无明显不良反应。该研究通过乏氧显像和HIF-1α 的免疫组化方法检测肺癌患者的乏氧状态，选择乏氧阳性的患者入组治疗。初步结果显示该临床研究显示：恩度周剂量给药改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌联合组总缓解率( CR + PR) 为80.0%较单放组（44.0%）几乎提高一倍，差异有统计学意义( χ2 =6.87，P＜ 0.010。另外一项恩度与同步放化疗联合治疗局部晚期NSCLC的临床实验纳入的48例患者中83%为IIIB期，65%为N3。研究结果发现1年，2年和3年的局部控制率分别为75%，67%和51%。总反应率为77%。预计中位PFS为9.9m， 中位OS为24.0m。经过恰当处理后，毒性反应均可耐受。恩度与同步放化疗联合治疗局部晚期非小细胞肺癌是可行的，有较好的局部控制率和生存获益。

　　发表在JCO的一项临床实验结果提示，放化疗之前是否进行诱导化疗对患者生存无明显差异。同时，SWOG S0023实验探索了吉非替尼维持或安慰剂用于同步放化疗后，多西他赛巩固治疗后的III期非小细胞肺癌的治疗效果。吉非替尼组与安慰剂组差异无统计学意义。关于同步放化疗后再进行巩固治疗是否会有生存获益的问题，一项文献荟萃分析结果指出，巩固治疗并未使局部晚期NSCLC患者获益。

　　关于局部晚期NSCLC放射治疗的剂量和分割方式一直以来都存在较大的争议。同济大学附属上海市肺科医院开展了一项临床研究，该研究的入选标准为20至69岁的III期非小细胞肺癌患者进行3D-CRT or sIMRT， 40 Gy/20 Fx/4 wks， 大分割(2.5 Gy/Fx， once per day， 5 Fx/w， 8 -10Fx) ， 60-65 Gy/28 -30Fx。2014年10月至2015年10月间共有42例患者纳入研究。该院的放射治疗采用了Varian RPM系统的呼吸门控技术，从而避免了放疗时患者呼吸对肿瘤靶区的影响，能精确勾画靶区位置，减少放射治疗的副作用。目前该实验正在进行中，2014年共有197例局部晚期NSCLC患者进行了根治性放射治疗。

　　总而言之，放疗与化疗应该联合用于局部晚期NSCLC患者的治疗；联合单克隆抗体如贝伐单抗、西妥昔单抗和靶向药物并未明显改善患者生存。较高的放射剂量有望提高局部控制率和2年生存率，改变常规的分割方式，采用大分割结合新的放疗技术如IMRT和图像引导放射治疗有望延长患者生存期。

　　同济大学附属上海市肺科医院放疗科主任、学科带头人，教授、主任医师。复旦大学肿瘤学（放疗专业）临床医学博士（2004年） 。中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员。中国医促会胸部肿瘤专委会委员。中华医学会放射肿瘤治疗学会全国青年委员（第七届）。中国老年肿瘤学会放疗专委会常委。上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会常委。上海市医师协会肿瘤科医师分会委员。《中国癌症防治杂志》杂志编委。美国MD Anderson放疗中心访问学者（2010年）。从事肿瘤放疗专业临床、教学和科研工作20年，在Cancer， Int J Radiation Oncology Biol Phys，Radiotherapy and Oncology等期刊发表多篇论著，并被国际、国内肿瘤学权威教科书PPO，PPRO等，以及卫生部肿瘤诊疗规范引用。专长：肺癌等恶性肿瘤的放射治疗。获中华医学奖1项、上海科技进步二等奖1项，主持省、厅级科研课题多项。