金讯波教授 山东大学附属山东省立医院

　　靶向治疗策略，序贯还是联合？

　　对于靶向治疗的策略，联合还是序贯？金讯波教授认为，还是序贯疗法比较好。一线舒尼替尼、索拉非尼等药物治疗失败后，应及时更换为二线靶向药物，如依维莫司（商品名：飞尼妥）。这种模式的优势在于，一线靶向药物疗效减低或者无疗效时，药物不仅起不到抗肿瘤的作用，导致肿瘤继续增长，同时其副作用也会越来越强，而此时若及时更换为二线依维莫司，由于药物作用靶点不一致，其表现出的副作用也不一致，这样就可以在副作用还未明显表现出来的情况下获得疗效，对肿瘤的增长起到遏制作用。

　　此外，目前关于肾癌靶向药物联合治疗的探索均以阴性结果告终，如RECORD-2研究、INTORACT研究、BeST研究。各大权威指南，如EAU、NCCN、EORTC等均推荐肾癌靶向治疗采取序贯治疗策略。

　　一线TKI转二线靶向治疗的时机

　　对于一线TKI治疗后疾病进展的患者，临床上有两种选择：更换药物或者停药一段时间后再继续应用。从更换药物的角度看，金讯波教授认为，一线TKI治疗后疾病进展转换为二线治疗的时机越早越好，如果一线治疗副作用已达到很严重的程度，患者身体状态较差，将无法耐受二线药物，因而药物的疗效也无法显现出来。

　　另外，TKI治疗后由于血管退化使肿瘤内缺氧加剧，刺激肿瘤细胞产生更多促血管生长因子，所以TKI一旦停药，肿瘤血管会迅速再生，促使肿瘤复发。所以，综合考虑以上两点，在确定一线治疗效果不佳，患者身体条件允许的情况下，越早更换二线药物，患者的受益越大。

　　临床上一般根据RECIST1.1标准判断疾病进展：①所有靶病灶的长径总和增加至少20%，并且长径总和增加的绝对值在5 mm 以上；②非靶病灶有明确进展（足够改变治疗方法）；③出现新的病灶。

　　二线靶向治疗，mTOR抑制剂还是TKI？

　　金讯波教授认为，对于一线TKI治疗后疾病进展的患者，与TKI-TKI模式相比，二线治疗更换为mTOR抑制剂（依维莫司），即TKI-mTOR模式似乎更优。在疗效方面，国内外研究均显示TKI-mTOR模式的PFS更长，如全球RECORD-1研究、中国L2101研究等。在安全性方面，mTOR抑制剂更优，依维莫司与阿昔替尼、索拉非尼的全球研究安全性数据显示，剂量中断在AXIS研究中更频繁，两种TKI连续给药时存在毒性积累。在生活质量方面，RECORD-1研究中，使用依维莫司后生活质量未受明显影响；而AXIS研究中，因毒性累积生活质量受负向影响。

　　一项比较mRCC序贯治疗OS的荟萃分析显示，与二线使用TKI治疗mRCC患者相比，二线使用mTOR抑制剂与显著延长OS相关。此外，EAU、NCCN、EORTC、中国泌尿外科学会和CSCO等权威指南均以1类证据推荐依维莫司用于二线治疗。

　　TMT模式与TTM模式

　　一线药物疗效不满意时，更换药物进入二线治疗，待二线治疗失败后再继续使用之前的一线药物，即通常说的三明治疗法（TKI-mTOR-TKI治疗模式）。这种顺序的序贯疗法，使得药物既能维持较高的抗肿瘤作用，又能使副作用大大减低。TKI可以选择舒尼替尼或索拉非尼，mTOR抑制剂可以选择依维莫司。

　　金讯波教授认为，目前关于最佳序贯靶向治疗顺序仍缺乏充足的循证医学依据，但就已有的国内外的大量研究分析，与TKI-TKI-mTOR治疗模式相比，TKI-mTOR-TKI模式能使患者获得更大的生存获益。这是根据每种药物的作用机理及临床试验数据综合得出的结论。

　　来自德国的一项回顾性研究显示，接受TMT模式（n=41）治疗的患者比TTM模式（n = 62）治疗的患者的OS长5个月。此外，来自中国的一项研究显示，TMT治疗模式在PFS上优于TTM治疗模式。该项研究纳入2008～2014年北京肿瘤医院的17名三线序贯治疗肾癌患者，其中TMT模式7例，TTM模式10例；主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS。由于mTOR抑制剂在中国上市较晚，所以北肿这个研究结果是目前国内病例数最多的单中心TMT研究证据，也是已发表的比较TMT和TTM模式疗效的唯一的亚洲研究。

　　另外，有学者指出，二线mTOR抑制剂可以使TKI在三线“复敏”，无论一线是索拉非尼或舒尼替尼，无论一线和三线的药物是否相同，但具体机制尚不清楚，这也是三明治疗法的重要依据。

　　精准医学时代下的靶向治疗

　　金讯波教授认为，既往对肾透明细胞癌放化疗不敏感的观点是不严谨的。目前国家提倡精准医学，分子靶向药物具有良好的应用前景，但不是每位患者对靶向药物都敏感，所以我们要进行靶向筛选。对药物、患者做精准医学的检测即先进行位点筛选，匹配出符合药物作用靶点的人群，这样的抗肿瘤治疗具有较高的针对性，可实现个体化治疗。随着时代的进步，医疗事业的发展，相信未来会有越来越多的治疗方法呈现在广大临床医生面前。