激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占总体乳腺癌的七成，在数量上代表了一个庞大的治疗需求群体。近年来，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）一线治疗极大改善了患者生存预后，CDK4/6i进展后的治疗也涌现了许多新兴治疗手段，但仍缺乏治疗标准，不同治疗方案存在各自的局限性。近期在国内上市可及的HDAC抑制剂恩替司他作为新兴的乳腺癌精准调控治疗策略，临床使用前无需检测标志物，且有确切的治疗生存获益以及更低的血液学毒性，为首个乳腺癌口服“周疗”方案。随着众多新型治疗方案在临床实现可及，我国HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊疗格局将发生怎样的变化？《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授解读如下。
编者按：激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占总体乳腺癌的七成，在数量上代表了一个庞大的治疗需求群体。近年来，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）一线治疗极大改善了患者生存预后，CDK4/6i进展后的治疗也涌现了许多新兴治疗手段，但仍缺乏治疗标准，不同治疗方案存在各自的局限性。近期在国内上市可及的HDAC抑制剂恩替司他作为新兴的乳腺癌精准调控治疗策略，临床使用前无需检测标志物，且有确切的治疗生存获益以及更低的血液学毒性，为首个乳腺癌口服“周疗”方案。随着众多新型治疗方案在临床实现可及，我国HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊疗格局将发生怎样的变化？《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授解读如下。
靶向内分泌时代
后CDK4/6i治疗仍有诸多掣肘
HR+/HER2-晚期乳腺癌已进入“靶向内分泌时代”，其中靶向于肿瘤细胞周期治疗的CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）作为一线治疗标准可带来显著的生存获益，mPFS延长至2年以上，mOS可达5年以上[1]。然而，目前CDK4/6i进展后的治疗选择尚无标准，不同治疗策略存在不同的局限性，亟需更多不同作用机制的药物为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来更好的选择。
首先，对于CDK4/6i经治患者，传统化疗仍是治疗选择之一，但仅能带来中位4～5个月的PFS[2-3]，且化疗的毒副作用较大，尤其是许多晚期患者体能状态较差而无法耐受。
第二，CDK4/6i跨线治疗包括继续使用原来的CDK4/6i或换用另一种CDK4/6i。PALMIRA、PACE等继续使用原CDK4/6i的研究为阴性结果，2期MAINTAIN研究大多数为哌柏西利进展后换用瑞波西利，显示有一定的PFS获益（5.33 vs 2.76个月，HR 0.56）[4]；而今年ASCO大会报道的postMONARCH研究是首个获得阳性结果的3期试验，阿贝西利作为跨线治疗可带来显著的PFS获益（6.0 vs 5.6个月，HR 0.73）[5]。从少数的临床试验及真实世界研究来看，CDK4/6i跨线治疗可能有一定疗效，目前数据显示总体获益幅度较小，如postMONARCH研究中mPFS在数值上仅延长0.4个月，故仍需要进一步的研究予以验证。
第三，PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路在HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药进展中扮演重要角色，近年来涌现了许多针对此通路的靶向治疗药物。较早上市的mTOR抑制剂（mTORi）尚缺乏用于CDK4/6i经治患者的前瞻性研究；CAPItello-291研究证实了AKT抑制剂卡匹色替用于CDK4/6i经治患者有PFS获益（7.2个月vs 3.6个月HR 0.60），但该方案目前主要获批应用于携带PIK3CA、AKT1突变或PTEN丢失的患者[6]；SOLAR-1研究表明PI3K抑制剂（PI3Ki）Alpelisib可以作为内分泌耐药患者的后线治疗选择，但该研究中CDK4/6i经治患者仅占5%，且Alpelisib同样主要用于携带PIK3CA突变的患者[7]。由此可见，PAM通路的靶向治疗获益有限，且受到生物标志物的应用限制，另外，其不良反应偏大，其中高血糖症、口腔炎、皮疹、腹泻等发生率较高，患者依从性不足。
第四，PARP抑制剂、新型SERD也可作为CDK4/6i和内分泌治疗失败患者的选择，但同样受到BRCA突变、ESR1突变等生物标志物的限制，临床获益有限。
HDACi治疗新思路
恩替司他将深度改变诊疗格局
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类影响肿瘤表观遗传学改变的关键修饰酶，其功能是去除组蛋白的乙酰化酶-N-乙酰化赖氨酸中的乙酰基。HDAC参与肿瘤细胞生长与表达调控等诸多过程，是表观遗传学中抗肿瘤药物设计的重要靶点[8-9]，近年来在乳腺癌领域涌现了不少具有突破性意义的新型HDAC抑制剂。
恩替司他是已在我国获批上市的一款HDACi，在已经报道的3期临床试验（EOC103A3101）[10]中，入组了354例经内分泌（辅助或解救）治疗复发或进展的局晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，随机接受恩替司他或安慰剂联合依西美坦治疗。研究结果显示：恩替司他组经独立评审中心（IRC）评估的中位无进展期（PFS）相较于对照组显著延长近1倍（6.32 vs 3.72个月，HR 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046），各个亚组的获益趋势保持一致。在经CDK4/6i治疗的患者中，恩替司他组的PFS事件风险显著降低43%（HR 0.57）。此外，恩替司他组患者的总生存期（OS）长达38.39个月，是目前同类HDACi的3期研究中取得的最长OS，相较于对照组的死亡风险降低17%（HR 0.83）。在安全性方面，恩替司他常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少症、血小板减少症和白细胞减少症，这些不良事件的发生率在数值上低于同类HDACi报道的发生率[11]。
△EOC103A3101研究：IRC评估的PFS K-M曲线
基于该研究的积极结果，2024年4月中国NMPA批准恩替司他联合AI用于经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者治疗。随着恩替司他进入临床实践，将为晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供新的二线治疗选择。
优化PK/PD特征
首个乳腺癌口服“周疗”方案
恩替司他属于苯甲酰胺类HDAC抑制剂，可作用于HDAC1、HDAC2、HDAC3较为常见的HDAC类型，具有较好的生物活性或效力，体外人血清蛋白结合率为89%-92%[12]。
尤其值得注意的是，恩替司他的平均消除半衰期达61.9h，达峰时间仅为1小时[13]，药物吸收效率和维持时间相较于其他HDACi均有好几倍的改善，能够更快且更加持久地发挥抗肿瘤作用。已经获批上市的恩替司他片，为1周1次口服方案，这是目前乳腺癌抗肿瘤治疗药物中首个应用于临床的口服“周疗”方案，用药间隔的延长可以大大提高患者的治疗依从性。
总之，HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入“靶向内分泌治疗时代”，CDK4/6i联合内分泌治疗失败后尚缺乏治疗标准，其中化疗生存获益有限且毒副作用大，CDK4/6i跨线治疗PI3K-AKT-mTOR靶向治疗、PARP抑制剂以及新型SERD均受到生物标志物的限制，或PFS改善幅度不大，或临床证据不够充分，存在治疗局限性。近年来，精准调控表观遗传学的治疗策略已经成为乳腺癌抗肿瘤药物的研发新热点。恩替司他的3期临床试验已经证实其可以为患者带来显著的PFS获益以及超过38个月的OS，且安全性较好。此外，恩替司他无需检测标志物，可节省诊疗费用；而且为乳腺癌首个周疗口服的新型靶向治疗方案，用药方便。这些药物优势使得恩替司他有望为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来“生存和生活”的双重获益，将进一步深度改变我国HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。
参考文献：
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[9]Garcia-Martinez L，Zhang Y，Nakata Y，Chan HL，Morey L.Epigenetic mechanisms in breast cancer therapy and resistance.Nat Commun.2021;12(1):1786.Published 2021 Mar 19.doi:10.1038/s41467-021-22024-3
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[12]恩替司他说明书
[13]Gore L，Rothenberg ML，O’Bryant CL，et al.A phase I and pharmacokinetic study of the oral histone deacetylase inhibitor，MS-275，in patients with refractory solid tumors and lymphomas.Clin Cancer Res.2008;14(14):4517-4525.doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-1461
张剑教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科/一期临床研究病房主任医师、博导
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
肿瘤内科主任医师
上海“医苑新星”杰青人才获得者
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
《Diseases＆Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文80篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT、ACS Nano等）
京公网安备 11010502033352号