ILCA热评丨张琳教授：探索肝癌治疗新视角——免疫微环境影响SIRT治疗疗效-肿瘤瞭望

ILCA热评丨张琳教授：探索肝癌治疗新视角——免疫微环境影响SIRT治疗疗效

作者:肿瘤瞭望日期:2024/11/4 14:27:21 浏览量:1626

本刊特邀请清华大学附属北京清华长庚医院肝胆介入科张琳教授对此项研究成果进行了深入点评。通过详细的数据分析和专家解读，我们得以窥见肿瘤局部免疫状态在肝癌治疗中的关键作用，为未来的个性化治疗方案和联合治疗策略提供了宝贵的启示。

编者按：在肝癌治疗领域，选择性内放射治疗（SIRT）作为一种已验证的疗法，其疗效与机制一直备受关注。然而，SIRT前患者的局部免疫状态及其对治疗反应和生存的影响尚不明确。在近日召开的第18届国际肝癌协会（ILCA）年会上，一项研究揭示了SIRT前肝癌患者的免疫微环境与治疗反应及生存之间的复杂关系。本刊特邀请清华大学附属北京清华长庚医院肝胆介入科张琳教授对此项研究成果进行了深入点评。通过详细的数据分析和专家解读，我们得以窥见肿瘤局部免疫状态在肝癌治疗中的关键作用，为未来的个性化治疗方案和联合治疗策略提供了宝贵的启示。

研究背景

SIRT是肝细胞癌（HCC）的一种已验证的治疗方法。肿瘤局部免疫状态在治疗缓解中的作用仍不明确。本研究旨在描述SIRT前HCC的免疫状态及其对治疗反应（主要终点）和生存的影响。

研究方法

来自欧洲的8家大学医院（7家法国医院，1家意大利医院）的100例患者，他们被确诊为HCC并接受了SIRT治疗，被纳入了这项研究。对于每位患者，在HCC诊断时和随访期间收集了临床/生物学/影像学数据。根据SIRT后3个月和6个月使用mRECIST标准评估的影像学肿瘤反应，患者被定义为“有反应者”和“无反应者”。通过RNA测序分析，研究了肿瘤局部微环境中基因表达的差异。

研究结果

共有27例患者（81.5%为男性，中位年龄63岁，67%伴有肝硬化）可用于主要终点分析。患者HCC的BCLC分期分布为：4例A期（15%），10例B期（37%），13例C期（48%）。

结果显示，9例患者有缓解（1例完全缓解CR/8例部分缓解PR），17例患者无缓解（3例稳定SD/14例疾病进展PD）。患者的中位总生存期（OS）为15.9个月。

根据RNA测序分析，经无监督层次聚类分析识别出两组患者，10名C1组（Cluster 1），17名C2组（Cluster 2），其中大多数有反应者在C2组，两组间存在不同的基因表达（图1）。这两组患者在肝硬化（P=0.008）、白蛋白（P=0.028）和AFP水平（P=0.015）、组织学分化（P=0.003）和HCC亚型（P=0.03）以及OS时间（C1组：10.6个月；C2组：18.0个月；P=0.047）方面存在差异（表1）。

图1.对27个肝细胞癌样本进行无监督层次聚类，揭示了两个主要簇（C1，簇1；C2，簇2），它们的特征是基因表达水平不同

表1.C1与C2在临床/生化/组织学特征和结果方面的比较

一项对差异表达基因的监督分析显示，在C1与C2之间有480个基因表达下调，1121个基因表达上调。使用超几何检验的分子签名数据库进行的基因集富集分析表明，C1与参与免疫反应的基因相关，而C2与参与肝细胞增殖/分化的基因相关（图2）。

图2.A）火山图显示了C1和C2之间差异表达的基因（DEGs）。对数倍数变化代表了两个簇之间基因表达变化的幅度。差异表达基因的定义是p值阈值≤0.05且对数倍数变化>|1|。以灰色表示的基因没有显示出显著的下调或上调。以覆盆子红色表示的基因在C2中相对于C1显著上调（反之，在C1中相对于C2显著下调）。以蓝色表示的基因在C2中相对于C1显著下调（反之，在C1中相对于C2显著上调）。B）在C2相对于C1的肝肿瘤微环境中，前5个细胞基因集上调（覆盆子红色）和下调（蓝色）的情况。

通过微环境细胞群计数法，发现C1与C2相比有丰富的免疫浸润（单核细胞、髓样树突状细胞、细胞毒性淋巴细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、T细胞和B细胞）（图3）。Cox单因素分析显示，仅在3个月时无反应的患者死亡风险更高（HR 0.16，95%CI 0.04-0.54，P=0.004）。Kaplan-Meier曲线证实，C1患者的存活率显著低于C2患者（P=0.021）（图4）。

图3.根据不同簇，使用MCP计数器基于转录组数据对免疫细胞群进行定量分析

图4.C1患者（覆盆子红色）和C2患者（蓝色）的Kaplan-Meier生存曲线

研究结论

上述研究结果表明，促炎症肿瘤内免疫浸润的存在似乎预示着更差的总生存期（OS），并且有对HCC患者SIRT治疗反应不良的趋势。研究提示，SIRT与外放疗类似，可以触发肿瘤抗原的释放并增加肿瘤浸润性免疫细胞。这种现象在文献中经常被描述为将免疫学上“冷”的肿瘤转变为“热”的肿瘤，可能会增强与免疫疗法联合使用的疗效。

专家点评——张琳教授

在肝癌的治疗探索中，钇90（90Y）选择性内放射治疗（SIRT）作为一种创新疗法，其临床效果与肿瘤局部微环境的关系近年来在业内备受关注。该项研究主要聚焦于肝癌患者在接受90Y治疗前的局部免疫状态，以及对治疗效果的影响。研究数据来源于多家欧洲医院确诊的肝细胞癌患者，通过收集他们的临床生物学证据，研究者得以评估肿瘤对治疗的应答情况及患者的生存状况。尽管90Y治疗技术在国际范围内已得到广泛的认可和推荐，但肝癌患者的复杂性和个体间差异，使得该疗法的疗效在不同患者中存在差异。

在深入解读该研究数据时，我们特别注意到患者术前的局部免疫状态在90Y治疗中所扮演的关键角色。肝癌患者存在多种免疫分型，但其中仅肿瘤内免疫细胞浸润型对免疫治疗有较好的应答。然而，本研究却发现，促炎症肿瘤内免疫细胞浸润型患者在接受90Y治疗后，其疗效可能并不及其他类型的患者。这一发现提示我们，在制定肝癌患者的SIRT治疗方案时，需要充分考虑其肿瘤局部的免疫状态。

研究中的关键数据比较引人关注。我们可以看到，尽管研究纳入了一定数量的肝癌患者，但治疗达到缓解的比例却不尽如人意。特别是在A期和B期的患者中，仅部分患者实现了完全或部分缓解，而疾病进展的患者比例较高。此外，患者的中位生存时间也仅为15.9个月，这凸显了肝癌SIRT治疗的技术需要进一步创新改良。同时，如何联合系统治疗也是未来研究的热点。

在探讨免疫状态如何影响90Y治疗效果时，研究人员进一步深入分析了研究中的基因表达差异性。通过这一分析，将患者分为了不同的组别，并发现这些组别在免疫状态上存在显著差异。C1组患者的局部免疫反应更为显著，但患者的存活率却明显低于C2组。这一发现为我们理解肿瘤局部免疫状态如何影响90Y治疗效果提供了新的线索。

通过对该项研究的学习和分析，个人对未来90Y治疗在肝癌临床的研究方向和临床实践提出几点展望和建议。首先，我们需要进一步深入探索肝癌患者的免疫状态与90Y治疗效果之间的具体机制，以期为患者提供更精准的治疗方案。其次，针对不同免疫状态的患者，我们应制定个性化的治疗方案，以最大化治疗效果，并尽可能减少副作用。最后，需要进一步强调联合治疗的重要性。对于某些患者而言，术前联合免疫治疗可能会进一步提升90Y治疗的疗效，为患者带来更好的生存预后。

综上所述，该项研究为我们揭示了肝癌90Y治疗与患者免疫状态之间的复杂关系，也为我们未来的研究方向和临床实践提供了宝贵的参考。随着研究的不断深入和90Y技术的持续创新与发展，相信我们能够在肝癌的治疗领域取得更多的突破和成就。