面对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）后进展的临床挑战，抗体偶联药物（ADC）带来了新希望。在诸多TROP2 ADC中，德达博妥单抗（Dato-DXd）首款每3周用药一次的TROP2 ADC，以优化的药物机构设计、优势的无进展生存期（PFS）表现、较化疗更佳的安全性特点，为ET耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来更优化治疗选择。《肿瘤瞭望》特别邀请浙江大学医学院附属第二医院陶思丰教授与南昌市人民医院陈文艳教授展开对话，回顾HR+/HER2-乳腺癌治疗现状，解析Dato-DXd研究数据，寻觅更优化的治疗策略。
编者按：面对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）后进展的临床挑战，抗体偶联药物（ADC）带来了新希望。在诸多TROP2 ADC中，德达博妥单抗（Dato-DXd）首款每3周用药一次的TROP2 ADC，以优化的药物机构设计、优势的无进展生存期（PFS）表现、较化疗更佳的安全性特点，为ET耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来更优化治疗选择。《肿瘤瞭望》特别邀请浙江大学医学院附属第二医院陶思丰教授与南昌市人民医院陈文艳教授展开对话，回顾HR+/HER2-乳腺癌治疗现状，解析Dato-DXd研究数据，寻觅更优化的治疗策略。
01
《肿瘤瞭望》：HR+/HER2-乳腺癌是最主要的乳腺癌亚型，也是当前预后最好的亚型之一。请谈谈当前HR+/HER2-晚期乳腺癌面临着怎样的治疗现状与挑战？
陈文艳教授：晚期HR+/HER2-乳腺癌患者以CDK4/6i联合ET为主流一线治疗方案，不同CDK4/6i一线应用的临床研究显示mPFS为23.8个月~33.6个月[1，2]，意味着此类方案一线治疗约2~3年就会面临耐药进展问题，为患者带来极大困扰。对于ET耐药的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，传统化疗存在毒性大、疗效不佳等问题，新兴的CDK4/6i再挑战、靶向治疗、ADC等治疗策略在各指南推荐的先后顺序并不一致，暂无统一标准。
多种靶向细胞内部受体的治疗策略
CDK4/6i跨线治疗目前仍存在比较大的争议，主要循证医学证据源于postMONARCH研究，显示CDK4/6i+ET跨线治疗的mPFS为6.0个月，优于ET对照组[3]。然而，其他多项CDK4/6i跨线挑战却宣告失败，该策略仍需更多研究、更大样本予以验证。在新型靶向治疗方面，临床应用则需生物标志物筛查，仅部分优势人群可以获益。如BYLieve研究中PI3K抑制剂+ET、CAPItello-291研究中AKT抑制剂+ET等所取得的mPFS为5.6个月~8.0个月，且只针对特定突变人群[4，5]。此外，在ET框架下，新型口服SERD、HDAC抑制剂也在不断探索，mPFS获益在3.8个月~7.4个月不等，尚无总生存期（OS）获益证据[6，7，8]。
近年来，ADC的发展带来了新的治疗契机。针对HER2靶点，DESTINY-Breast04研究显示T-DXd对ET经治且接受过化疗的HR+/HER2-low晚期乳腺癌成绩斐然，取得了10.1个月的mPFS和23.9个月的mOS，均较化疗取得改善[9]。DESTINY-Breast06研究再次证实，德曲妥珠单抗（T-DXd）对于ET耐药的HR+/HER2-low患者，可取得13.2个月的mPFS[10]。
DESTINY-Breast04（上）、DESTINY-Breast06 HER2-low人群（下）mPFS
此两项研究为HR+/HER2-low患者铸就了T-DXd里程碑式的突破，拓宽了抗HER2治疗边界。同时，促使《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2025v4》（NCCN指南2025v4）[11]、《ESMO转移性乳腺癌在线指南v1.2》（ESMO在线指南v1.2）[12]、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》（CSCO BC指南2025）[13]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》（CBCS指南）[14]等国内外指南将HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗推入“有靶打靶”的全新治疗格局。
对于HR+/HER2 IHC 0的人群，基于TROP2靶点在HR+/HER2-乳腺癌、TNBC亚型中表达率甚至可高达95%的特点[15，16]，靶向TROP2 ADC成为该人群治疗的全新选择。戈沙妥珠单抗（SG）的TROPiCS-02研究和EVER-132-002研究取得了4.3个月~5.5个月的mPFS[17，18]。新型TROP2 ADC Dato-DXd取得了6.9个月的mPFS[19]，在中国人群mPFS达到8.1个月，堪称一大亮点[20]，为ET耐药HR+晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。因此，HR+/HER2 IHC 0晚期乳腺癌患者可优选TROP2 ADC治疗。
02
《肿瘤瞭望》：ADC的发展为ET耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了新选择，TROP2 ADC更是广泛适用于此类患者。从药物设计及机制而言，Dato-DXd相较于其他TROP2 ADC具有怎样的特点？
陶思丰教授：Dato-DXd是由靶向TROP2的人源化单抗MAAP-9001a抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd通过GGFG四肽连接子连接而成的新型TROP2 ADC。
Dato-DXd的结构及机制
在抗体方面：TROP2靶点在皮肤和消化道等器官也有少量表达[21]，ADC抗体部分过高的亲和力可能会增加其与正常组织TROP2靶点结合概率，从而增加不良反应发生情况。Dato-DXd的人源化单抗MAAP-9001a亲和力相对较低[22，23]，可在病灶部位TROP2高表达区域结合，减少了在正常组织的结合，实现了精准递送。
在连接子方面：Dato-DXd采用可裂解的GGFG四肽连接子，在血液循环中保持稳定。与传统TROP2 ADC的pH敏感性连接子不同，该连接子仅在进入肿瘤细胞后被酶切解离，避免了细胞毒载荷提前脱落，减少了血液循环的释放，稳定性更高，避免了脱靶毒性。
在细胞毒载荷方面，Dato-DXd的细胞毒载荷DXd的抗肿瘤活性约是SG的细胞毒载荷SN38的10倍，细胞毒作用更强。Dato-DXd的药物抗体比（DAR）为4，SG为7.6、芦康沙妥珠单抗（SKB264）为7.2，意味着Dato-DXd的治疗窗更大，可更好兼顾疗效与安全性。同时，Dato-DXd整体药物半衰期达4.8天，可每3周给药一次，较另外两种TROP2 ADC给药更加便利。
03
《肿瘤瞭望》：Dato-DXd已经正式的获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗，其具体的临床表现如何？
陈文艳教授：目前在临床中，只有两款TROP2 ADC获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，即Dato-DXd与SG。
Dato-DXd的获批主要基于TROPION-Breast01研究。该研究是一项全球、III期、开放标签、随机对照研究，主要针对ET经治后进展且接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1分组后予以Dato-DXd或研究者选择的化疗方案（ICC）。在研究设计方面，TROPION-Breast01研究入组患者数更多，样本量更大，Dato-DXd组365例、ICC组367例患者纳入分析。在SG的TROPiCS-02研究中，SG组272例，TPC组271例纳入分析。两项研究中位前序治疗线数均为三线，既往均接受过化疗和ET，绝大多数接受过CDK4/6i治疗和靶向治疗。
TROPION-Breast01研究结果显示，Dato-DXd相较ICC，盲法独立中央审查（BICR）评估的mPFS为6.9个月vs 4.9个月，HR为0.63（95%CI，0.52 to 0.76），P<0.0001，降低了37%的疾病进展或死亡风险，各亚组与全人群获益一致，均能从Dato-DXd治疗中获益。客观缓解率（ORR）为36%vs 23%，Dato-DXd为患者带来了很好的近期获益。OS尚未成熟，初步具有一定的获益趋势，HR为0.84（95%CI，0.62 to 1.14）。在SG的代表性研究——TROPiCS-02研究中，SG与医生选择的化疗方案组（TPC）的mPFS分别为5.5个月vs 4.0个月，HR为0.66（95%CI，0.53 to 0.83），P=0.0003），降低了34%的疾病进展或死亡风险，ORR为21%vs 14%[17，19]。
TROPION-Breast01研究（左）与TROPiCS-02研究（右）的PFS
由此可见，Dato-DXd在既往ET经治，且接受过1~2线化疗HR+/HER2-晚期乳腺癌中，在PFS和ORR方面取得了非常亮眼的成绩，更大程度降低了疾病进展或死亡风险。
在更为重要的安全性方面：TROPION-Breast01研究中Dato-DXd较ICC取得了较大改善，Dato-DXd组较化疗降低了一半的≥3级不良事件（AE），为21%vs 45%，最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAE）为恶心（51.1%v 23.6%）、口腔炎（50%v 13.1%）、脱发（36.4%vs 20.5%）和中性粒细胞减少症（10.8%v 42.5%），以血液学毒性降低令人最为印象深刻[19]。在TROPiCS-02研究中，SG与TPC≥3级AE发生率更高，为74%vs 60%，最常见任何级别AE为中性粒细胞减少症（71%vs 55%）、腹泻（62%vs 23%）、脱发（48%vs 18%）、贫血（37%vs 28%）[24]。
因此，从安全性角度而言，Dato-DXd≥3级AE较传统化疗更低，常见的血液学毒性发生率也更低，在临床实践的管理中更为简便易行。
陶思丰教授：TROP2 ADC在中国人群的疗效及安全性表现，是我们更加关心的内容。TROPION-Breast01研究纳入了83例中国患者，王树森教授曾在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）报告了中国队列的研究結果，显示Dato-DXd vs ICC BICR评估的mPFS为8.1个月vs 4.2个月（HR，0.54[95%CI，0.30 to 0.96];P=0.0329），降低了46%的疾病进展或死亡风险；ORR为38.6%vs17.9%，获益非常显著。安全性方面，中国人群与全球人群表现基本一致，Dato-DXd≥3级TRAE也较化疗降低了一半（中国人群：27.3%vs 55.6%；全球人群：20.8%vs 44.7%）[20]。
针对以中国人群为主的亚洲患者，SG开展的桥接研究EVER-132-002研究显示，SG组与TPC组BICR评估的mPFS为4.3个月vs 4.2个月（HR，0.67;95%CI 0.52-0.87;P=0.0028），提升有限；ORR为20%vs 15%。安全性方面，SG≥3级TRAE发生率略高，为82%vs 70%[18]。
TROPION-Breast01研究中国队列（左）与EVER-132-002研究（右）的PFS
由此可见，在TROP2 ADC中，Dato-DXd在mPFS、ORR以及安全性的数值方面有较好的表现，且其在中国患者中取得的获益较全球人群更为突出，是适合中国患者的新型治疗策略。
在针对HER2 IHC 0人群的疗效表现方面：TROPION-Breast01研究显示，Dato-DXd vs ICC的mPFS为7.1个月vs 4.4个月（HR，0.60，95%CI，0.42 to 0.85），显著降低40%的疾病进展或死亡风险[25]。TROPiCS-02研究中，SG vs TPC的mPFS为5.0个月vs 3.4个月（HR，0.70，95%CI，0.51 to 0.98），显著降低30%的疾病进展或死亡风险[26]。EVER-132-002研究中，SG与TPC的mPFS则为5.5个月vs 4.1个月（HR，0.59，95%CI，0.36 to 0.94），显著降低41%的疾病进展或死亡风险[18]。
不同的TROP2 ADC均在HER2-IHC 0人群中显示出mPFS获益
由此可见，对于HER2 IHC 0的晚期HR+乳腺癌患者，TROPION-Breast01研究在TROP2 ADC中取得了更大数值的mPFS，显示了可能更优的获益趋势。
04
《肿瘤瞭望》：展望未来，Dato-DXd将为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来哪些改变？
陈文艳教授：目前，TROP2 ADC已成为HR+/HER2-乳腺癌二线及其后治疗的标准选择之一，并获得了国内外指南的一致推荐，为此类人群带来了全新的治疗希望。Dato-DXd作为新型的TROP2 ADC，基于TROPION-Breast01研究，已获得多个指南的推荐：
《NCCN指南2025v4》推荐内脏危象或ET耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者二线治疗时，若不适用于T-DXd治疗，则可选择Dato-DXd（HER2 IHC 0，1+，2+/ISH-）[11]。
《NCCN指南2025v4》对内脏危象或ET耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗推荐
《ESMO在线指南v1.2》指出，对于不适合ET±靶向治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，若在既往接受化疗后进展，非HER2-low患者可选择Dato-DXd（1 B）；若既往未经化疗，在接受ADC或化疗再次进展后，若既往未使用过Dato-DXd，则可选择Dato-DXd（1 B）[12]。
《ESMO在线指南v1.2》对不适合ET±靶向治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗推荐
《CSCO BC指南2025》对于CDK4/6i经治的HR+/HER2-low患者，将Dato-DXd予以Ⅲ级推荐[13]。
《CSCO BC指南2025》对HR+/HER2-low晚期乳腺癌解救治疗推荐
在此次上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）中，我国乳腺癌专家对2026版CBCS指南进行了探讨，相信随着Dato-DXd在中国的获批及可及性的进一步加强，其推荐等级将进一步提升。
陶思丰教授：Dato-DXd作为首款每3周用药一次的TROP2 ADC，其临床应用较其他ADC更为方便，改变了TROP2 ADC的治疗模式。
立足于TROPION-Breast01研究中Dato-DXd在中国人群亚组、HER2 IHC 0亚组的良好表现，其将补齐CDK4/6i经治的HR+晚期乳腺癌的治疗拼图，形成针对HR+/HER2-low选择T-DXd、针对HR+/HER2 IHC 0选择Dato-DXd的完备治疗格局。
随着ADC的发展和可及性的增强，临床实践中不同ADC的序贯问题以及ADC耐药后的治疗策略仍待探索。针对HER2低表达或HER2 IHC 0人群，探索T-DXd和Dato-DXd的最佳序贯顺序的TRADE DXd研究（NCT06533826）正在进行中；另一项针对HR+/HER-low人群，在T-DXd经治后使用SG的SERIES研究（NCT06263543）也在开展，值得期待。
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陈文艳教授
南昌市人民医院乳腺内科
科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
陶思丰教授
外科学博士，副主任医师，肿瘤学博士后
浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科病区副主任中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年委员浙江省医学会肿瘤学分会委员兼秘书浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会青委常委中国医药教育协会乳腺疾病委员会浙江省分会常委中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺癌学组委员
京公网安备 11010502033352号